肺癌气腔播散的影像学研究进展

葛慧捷，武志峰

1.山西医科大学医学影像学院，山西 太原 030001；2.山西白求恩医院 山西医学科学院放射科，山西 太原 030032；*通信作者 武志峰 wuzhifeng2004@126.com

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1]，肺癌气腔播散（spread though air spaces，STAS）可能是肺癌的独立不良预后因素，也是早期肺癌部分切除治疗后复发的主要危险因素。因此，术前准确预测肺癌是否发生STAS将有助于优化治疗方案。本文对STAS的影像学特征进行总结，以期通过影像学方法预测STAS，为临床医师治疗及评估肺癌患者的预后提供帮助。

1 STAS的概念

肺癌的肿瘤扩散途径除肿瘤原位浸润、淋巴结及血管转移和远处扩散外，还可能通过STAS。2015年，世界卫生组织病理分类中将STAS定为肺癌的一种新的传播方式，成为肺癌传播的第4种方式。STAS是指肺癌肿瘤细胞以单细胞、微乳头簇及实性巢等方式出现在主病灶周边的肺泡及毛细支气管内的传播方式[2]。1980年，Kodama等[3]报道1例多灶性“气源性”播散的肺癌，在细支气管肺泡癌患者主病灶周围气腔中发现了肺癌同源细胞，这是对STAS的首次描述，但STAS这一病理学概念在当时并未引起人们的关注，病理医师认为这可能是制作冰冻切片时刀片切割所致，也有学者认为是在进行外科手术时外科处理或吻合器挤压所致，直至2015年STAS才重新被关注。Uruga等[4]根据肿瘤细胞数量将STAS分为无STAS、1～4个单个细胞或细胞簇的低STAS及≥5个肿瘤细胞的高STAS；Warth等[5]根据STAS与主病灶的距离将其分为限制性STAS（3个肺泡层以内）及广泛性STAS（3个或3个以上肺泡层）。Kadota等[6]研究发现97%的STAS位于肿瘤边缘的第一肺泡层外，以肺泡大小为0.3 mm计算，估计STAS离肿瘤边缘的最大距离为1.7 cm。

2 STAS的临床意义

目前多项研究表明STAS与患者的生存及预后密切相关，STAS阳性者无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）明显比阴性患者短[7-8]。Warth等[5]认为限制性STAS和广泛性STAS均会缩短患者的总生存期（overall survival，OS）和RFS，但限制性STAS与广泛性STAS患者的OS无明显差异。Kadota等[6]根据手术方式将STAS阳性的I期肺腺癌分为肺叶切除组和肺段切除组，与肺叶切除组相比，肺段切除组STAS阳性患者术后远处复发风险和局部复发率更高，但在肺叶切除组中，STAS的存在与5年累计复发率、远处复发率及局部复发率均无明显相关性，因此该研究认为STAS是I期肺腺癌肺段切除患者RFS的独立风险因素，Ren等[9]、刘展等[10]的研究也支持这一观点。因此，术前STAS的评价对患者预后及选择手术方式（肺叶切除或肺段切除）有重要意义。另外，在选择进行肺段切除术时，STAS的评价也可以为确定手术的安全切缘距离提供参考依据，Kadota等[6]研究认为手术切缘距离主病灶＜1 cm是肺癌局限切除后局部复发的重要危险因素，当肿瘤切缘＞2 cm时，无论有无STAS均未发生局部复发，因此对于伴有STAS的肺腺癌进行有限切除时，建议选择足够宽的手术切缘。

肺鳞癌STAS阳性患者的RFS和5年OS明显短于阴性患者[11]。与腺癌和鳞癌相比，目前对于其他类型肺癌STAS现象的研究较少，Aly等[12]探讨STAS与大细胞癌和小细胞癌的关系，认为STAS是患者预后不佳的影响因素，但STAS是否直接影响患者的生存未得出明确结论。此外，Yokoyama等[13]对35例多形性肺癌进行研究，其中14例STAS阳性患者的RFS和OS明显缩短，因此推测STAS是多形性肺癌术后生存期缩短的重要预测因子，但由于多形性肺癌非常罕见，两者之间的内在关联尚未得到充分证明。

总之，STAS阳性与RFS及OS缩短显著相关，因此肺癌患者术前STAS预测成为目前的研究热点，很多学者希望通过影像学技术对STAS进行预测。

3 STAS的影像学特点

STAS是一个病理学概念，由于CT扫描仪的空间分辨率限制，即使在高分辨率CT图像上也无法直接显示STAS，目前有研究发现肺癌的一些影像学特征与STAS存在一定相关性。

肺癌磨玻璃成分减少是STAS存在的危险预测因素[14-15]。Kim等[16]认为STAS阳性的肺癌多表现为纯实性病灶或部分实性病灶，纯实性肺癌STAS存在的可能性是部分实性肺癌病灶的3倍，而纯磨玻璃密度结节中几乎见不到STAS，因此认为可以通过计算CT图像中肿瘤实性成分的百分率预测STAS的发生。de Margerie-Mellon等[17]和Jhala等[18]也认为实性成分越多，STAS出现的概率越大，但还提出部分实性结节更应着重关注，此类结节不仅STAS阳性率高，且具有潜在缓慢生长特性，恶性率更高，患者预后更差。

肺癌病灶直径越大，STAS发生率越高。Kim等[16]认为STAS与肿瘤直径无相关性，而de Margerie-Mellon等[17]研究发现STAS阳性的肺癌直径显著大于STAS阴性的肺癌直径（直径差＞2 mm）。目前多数学者认为，当肿瘤直径较小时，STAS的发生率与肿瘤直径无明确相关性；当肿瘤直径较大时，两者之间则存在一定的关联性。Ren等[9]研究发现，肿瘤直径为2～3 cm时，直径越大，STAS发生率越高。孙平丽等[19]的研究中肿瘤直径＞3 cm，STAS发生率更高，不同研究结果中，STAS发生率显著增加的病灶直径阈值不同，但总体而言，直径越大，STAS发生率越高。此外，Uruga等[4]发现肿瘤直径与STAS的等级也存在相关性，即肿瘤直径＞1 cm时，高STAS更多见。

在影像学征象中，STAS与结节向周围侵袭的恶性征象相关。Han等[20]发现STAS与淋巴血管浸润、胸膜浸润均存在相关性，因此推测STAS可能是肺癌侵袭性的预测因素。Toyokawa等[21]研究发现肺癌结节的分叶征、血管集束和胸膜牵拉均与STAS存在相关性，其中分叶征与其呈显著相关，分叶征反映了肿瘤的扩张性生长，表明肿瘤周围不同细胞的生长速度不同；研究表明STAS阳性结节周围更容易出现磨玻璃带、肿瘤边界不清及磨玻璃样卫星灶[22]，这是肿瘤向远处侵犯并堵塞周围的小气道所致[23]，也提示病灶向周围正常肺组织浸润。Kim等[16]及吴越等[24]认为STAS与空气支气管征相关，但在Toyokawa等[21]的研究中，两者无明显相关性，因此空气支气管征与STAS是否相关仍存在争议。另外，Lu等[11]对肺鳞癌研究发现，STAS阳性患者病灶内部坏死更多见；而孔辉等[25]认为无论肺癌病理类型，肿瘤坏死均与STAS明显相关。因此，利用影像学征象预测STAS有一定可行性，但哪些征象会提示STAS、具体内部联系如何仍有待进一步考证。

4 STAS的影像组学研究

通过肉眼识别肿瘤影像学征象具有一定的主观性[26]，且受图像分辨率的制约，很多图像的细微信息无法获取，而影像组学技术可对CT图像进行分析，快速提取内部定量特征并转化为可挖掘的大数据，从而进一步获得数据中蕴含的生物学信息[27]。

有学者尝试采用影像组学对STAS进行研究。Chen等[28]以233例肺腺癌的病灶主体为感兴趣区进行勾画分割，并提取组学特征进行统计学分析，最终获得权重最高的5种特征分别为球形度、形状不规则性、密度异质性、90百分位密度及密度聚类趋势，以此建立模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.63，该模型对STAS有一定的预测能力，同时与既往研究结果一致，这一模型验证了STAS与肺癌病灶的形态、密度存在相关性；江长思等[29]研究所得模型AUC为0.754，这一模型除病灶密度外，还突出强调了肺癌病灶的直径以及患者年龄对STAS的预测作用。Li等[30]建立的模型AUC进一步提高（AUC=0.801），其模型中还加入了胸膜牵拉、淋巴结肿大、血管集束及分叶等影像学征象，提示影像学征象也是STAS的重要预测因子。结合病灶组学信息、影像学特征及患者信息越多，所建立的模型效能也越高。

除肺癌病灶本身的信息外，结节周边的组学特征也需要重视。Zhuo等[31]综合结节及结节周边的影像组学特征，所得模型AUC为0.98，是目前效能最高的模型。Qi等[32]比较了仅以结节本身建立的单一模型和以结节及结节周边建立的组合模型，结果显示组合模型的效能显著高于单一模型。Onozato等[33]的组学模型还加入了对患者预后的评估（AUC=0.77），这一突破性进展表明基于影像组学技术建立的预测模型除预测STAS的存在外，还将对患者的预后提供帮助。

5 STAS的研究新进展

除上述传统影像检查中的影像学特征与影像组学研究外，PET/CT在STAS的预测中也有一定价值。利用PET/CT对STAS阳性结节进行FDG摄取率测定，发现STAS阳性结节的摄取率明显高于STAS阴性结节，肺腺癌的病灶最大摄取率＞3.85时，STAS阳性率显著增加[34]，肺癌的摄取值反映肿瘤组织的代谢活性和侵袭性，而气腔扩散代表解剖性肿瘤扩散，两者均为肺癌患者预后不良的预测因子[35]。因此PET/CT或将成为预测STAS的一项新手段。

STAS与某些病理学因素也存在一定相关性。孙平丽等[19]分析不同基因亚型肺腺癌中STAS的存在情况，发现STAS在表皮生长因子受体突变阴性、间变性淋巴瘤激酶基因重排阳性、活性氧1基因重排阳性这3种基因型中发生率较高。此外，STAS还与转移相关蛋白MTA1关系密切，而MTA1与患者的总体生存率相关，间接表明STAS影响患者预后[36]。Yoshida等[37]对STAS进行免疫组化分析，认为CD68+肿瘤相关巨噬细胞的高密度是STAS阳性率升高的一个独立预测因素，此外术前外周单核细胞计数增加也高度提示STAS的存在[38]。除影像学检查外，上述病理学数据也将成为预测STAS的重要指标。

6 总结与展望

STAS的存在影响患者预后，多种方法可对STAS进行预测，但通过CT影像学特征进行预测具有一定的主观性，可能导致STAS的预测与实际结果发生偏倚；病理学指标对STAS的预测较为准确，但病理学信息具有滞后性，对患者治疗方案的确定缺乏指导意义；基于CT图像的影像组学技术可以在术前快速提取出图像中肉眼无法获取的定量特征，挖掘图像数据中蕴含的生物学信息，预测STAS，为临床选择手术方式及确定后续治疗方案提供参考，但目前此类研究较少，研究结果仍无法直接应用于临床，且已有研究以回顾性分析为主，其实用性有待进一步考证，因此，利用影像组学技术预测STAS仍需进一步探索。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突