氟马替尼与伊马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期临床效果比较

徐 娟，贲海祥，丁琳琳，蔡亚云，陈 婷，何国民

（南通大学附属如皋医院/如皋市人民医院血液科，江苏 226500）

慢性髓系细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是起源于造血干细胞克隆增殖性恶性肿瘤，9 号和22 号染色体长臂末端相互易位形成Ph 染色体，9q34 上的ABL 与22q11 上的BCR 融合形成BCR-ABL 融合基因，BCR-ABL 蛋白具有高度酪氨酸激酶活性，诱发恶性增殖的白血病克隆。随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的问世，极大改观了CML 患者的预后，预期寿命已接近年龄匹配的正常人群。长期维持CML患者深度分子遗传学反应（deep molecular response，DMR）是目前CML 治疗新目标。如何综合考虑患者病史、危险度分层、合并症、合并用药、用药不良反应、经济因素选择合适的TKI 是治疗的关键[1]。国内CML 一线药物伊马替尼对大多数患者产生较好效果，氟马替尼作为新型二代TKI，其疗效及不良反应还需要进一步观察。本研究收集我院2018年1月—2021年6月诊治的62 例慢性髓系细胞白血病慢性期（CML-CP）患者临床资料，分析氟马替尼与伊马替尼的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 慢性髓系细胞白血病慢性期患者62 例，按治疗药物的不同分为观察组30 例和对照组32 例。观察组中男性16 例，女性14 例，年龄28～79 岁，平均47.9±5.3 岁，病程2～7 个月，平均3.1±0.8个月；对照组中男性17 例，女性15 例，年龄25～78岁，平均48.5±5.7 岁，病程3～9 个月，平均3.6±1.0个月。两组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 观察组：口服氟马替尼，400～600 mg，每日1 次，餐前或餐后2 小时服药（服药1 小时内不要饮食）。对照组：口服伊马替尼，300～400 mg，每日1 次，餐前或用餐时服药。所有患者在治疗前作血常规、肝肾功能、心酶谱、血电解质、心电图等常规检查，治疗过程中每2～4 周复查，根据血液学和非血液学毒性给予对症治疗、调整TKI 剂量或短暂停药。两组患者均连续治疗和门诊定期随访1年以上。

1.3 观察指标 （1）治疗分子学反应：定期进行血常规、骨髓形态学检查，在治疗前及服用TKI 后3 个月、6 个月、12 个月采用QT-PCR 法检测患者BCRABLIS 转录水平。根据慢性髓性白血病中国诊断及治疗指南（2020）标准对患者进行分子学反应评估[1]，BCR-ABLIS 转录水平≤10%为部分分子学反应（EMR），转录水平≤0.1%为主要分子学反应（MMR），转录水平≤0.01%为分子学反应4.0（MR4.0）[2]。（2）药物不良反应：包括非血液学和血液学不良反应。

1.4 统计学处理 应用R4.2.1 统计学软件对数据进行分析。计量数据以±s 表示，组间比较采用t 检验；计数数据以频数和率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 观察组治疗后3 个月、6 个月EMR，治疗后6 个月、12 个月MMR 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示与伊马替尼比较，氟马替尼治疗CML-CP 患者具有更高的分子反应率、更快的反应时间。见表1。

表1 两组治疗效果比较 例（%）

2.2 药物不良反应 非血液学不良反应：观察组最常见的不良反应是消化道症状，发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。消化道症状一般在服药初期发生，以恶心、腹泻常见，为1～2 级，给以止吐、保胃、止泻、补液等治疗后1～5 天患者症状逐渐缓解，均未停止TKI 治疗。对照组皮疹、水肿发生率高于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05），部分患者在整个服药期间需要给予抗组胺药及利尿药等对症治疗。血液学不良反应：两组血小板减少及白细胞减少发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。血小板减少及白细胞减少为1～2 级，在无特殊干预和（或）短暂停药（＜7 天）后都能恢复。观察组有1 例发生3级血小板减少，停药15 天后氟马替尼减为400 mg/d，患者能耐受。见表2。

表2 两组药物不良反应比较 例（%）

3 讨论

慢性髓系细胞白血病治疗不断优化推动治疗目标提高，目前更多聚焦于患者生活质量、药物长期毒性和功能性治愈。2020年欧洲白血病网络（ELN）指出，无治疗缓解（treatment free remission，TFR）是CML 管理的新目标，长期维持DMR 的患者可以安全地尝试停药，特别是对于有很高停药需求的特定人群，如年轻患者及有孕育需求的患者。老年患者基础疾病多，合并症较多，药物相互作用风险较大，限制部分TKI 药物的选择。部分患者因为心脑血管疾病、糖、脂肪代谢异常、肺部疾病等带来不良事件，需要谨慎选择TKI 药物，权衡药物疗效及安全性。选择高效、不良反应轻的TKI 有利于患者完成持久治疗，达到良好的治疗效果。氟马替尼是我国自主研发的新型二代TKI，于2019年11月上市。氟马替尼在伊马替尼分子结构上进行三大改构，能高选择性抑制ABL 激酶，抑制野生型及常见突变型BCR-ABL 的作用更强，更易达到分子学反应，随着治疗时间越长，分子学反应深度越深，更容易获得持续的DMR，达到TFR 可能性增大，且药物相关不良反应轻，患者更能耐受，为CML 患者TKI 治疗提供了新的选择[3]。

本研究结果显示，观察组治疗3 个月、6 个月时EMR，治疗6 个月、12 个月时MMR 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组皮疹、水肿发生率高于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组消化道症状发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），均为1～2 级，经对症治疗后逐渐缓解，无需停用TKI。提示氟马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期患者早期分子学反应明显优于伊马替尼，且具有较好的安全性。