中药治疗早期糖尿病肾病研究进展※

庞健丽

(广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011)

糖尿病肾病是指由糖尿病导致的慢性肾脏病,病变可累及肾小球、肾小管、肾间质等肾组织[1-3],是糖尿病常见的微血管并发症之一,是造成慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。临床研究表明,我国2型糖尿病患者糖尿病肾病患病率为10%～40%[4]。糖尿病肾病早期临床表现为微量白蛋白尿,逐渐进展为大量白蛋白尿,肾小球滤过率进行性下降,血肌酐进行性升高,最终发展为终末期肾病。早期糖尿病肾病的MOGENSEN诊断分期标准属于Ⅲ期,尿蛋白排泄率(UAER)为20～200μg/min或尿微量白蛋白为30～300 mg/24 h,肾小球滤过率(GFR)正常[5]。糖尿病肾病早期的治疗有逆转可能,但其临床症状隐匿,常不能及时诊断,一旦出现水肿、多尿或少尿甚至尿闭等典型症状即进入糖尿病肾病中晚期,病情不可逆转,因此防治糖尿病肾病的最佳时机应在糖尿病肾病早期。西医在延缓糖尿病肾病病情进展有明确的作用,但治疗效果受多种因素限制。中药在治疗本病方面积累了丰富的经验,该文从早期糖尿病肾病的中医病名、病因病机及治疗进展3个方面进行综述。

1 中医病名的认识

糖尿病肾病属于现代医学病名,中医古籍虽无糖尿病肾病的记载,但根据其临床表现,与“肾消”“下消”“水肿”“水病”“胀满”“尿浊”“关格”等病证颇为相似[6]。如《证治准绳·消瘅》曰:“渴而多饮为上消(经谓膈消)……渴而便数有膏为下消(经谓肾消)。”现代中医根据其发病特点及临床表现归于“消渴病肾病”“消渴病肾消病”“消渴病水肿”“消渴病肾劳”“消渴病关格”等[7],有医家将其归为“虚劳”“肾劳”“水肿”范畴[8],亦有医家将归为“消渴肾病”[9]。早期糖尿病肾病初期无水肿和高血压症状,尿检微量白蛋白异常,患者常表现为倦怠无力、腰膝酸软,应归为“虚劳”范畴[8]；患者表现为口干咽燥、尿频尿多,应归为“消渴”范畴[9]。

2 病因病机

2.1 病因

(1)先天禀赋不足 先天禀赋不足、脏腑虚弱是导致糖尿病肾病的内在因素。肾为先天之本,寓元阴元阳,主藏精,先天禀赋不足则肾精亏虚,肾失濡养,肾开阖、固摄失权,则精微物质随小便漏出[10]。

(2)外受风邪 《素问·风论》曰:“风者,百病之长也,至其变化乃生他病也。”消渴本于阴虚,日久耗伤津液,易于化热生风,虚风动越,客于脏腑,入于肾络；肾水被扰,相火动乱,又形成肾中之风；若不慎当风,外邪侵袭,外风伤人,或“藏于皮肤之间”,或夹他邪伤及脏器组织[11]。

(3)久病消渴 久病消渴是发生糖尿病肾病的重要因素。消渴日久,耗伤阴精,肾精不足则封藏失司,肾开阖、固摄失权,则精微物质随小便漏出。《圣济总录·消渴门》曰:“消渴饮水过多,久则渗漏脂膏……随小便利下膏凝。”

(4)劳欲过度 劳欲过度,损伤肾精,肾失濡养,肾开阖、固摄失权,则精微物质随小便漏出。《三因极一病证方论》曰:“消肾属肾,盛壮之时,不自谨惜,快情纵欲,极意房中,年长肾衰……精溢自泄,不饮而利。”

2.2 病机

(1)气阴两虚、脾肾亏虚是发病之本 消渴初起多以阴虚为本、燥热为标,日久伤阴耗气,阴亏气耗损阳,因此糖尿病肾病的发病亦按阴虚、气阴两虚、阴阳两虚的发展规律,贯穿疾病发展全过程的关键是气阴两虚[12]。脾为气血生化之源,主运化,如饮食不节、嗜食肥甘厚味及辛辣醇酒之品则损伤脾胃,脾气虚弱、脾失健运则水谷精微不能正常转输,不能升清泌浊,水谷精微随小便漏出,故见尿浊、尿甜。肾为先天之本,脾为后天之本,脾虚则后天之精匮乏,先天之精无以濡养而致肾虚,肾虚则封藏失司,肾失开阖、固摄,精微物质随小便漏出则见尿浊；消渴日久,阴损及阳,脾肾阳虚,脾失转输,肾失蒸化,开阖不利,水湿泛溢肌肤则见水肿。

(2)内热、瘀血、痰浊为其标实 早期糖尿病肾病发病的重要因素在于脾肾虚损基础上的内热、瘀血、痰浊互结[13-14]。糖尿病肾病由糖尿病发展而来,糖尿病初起以阴虚为本、燥热为标,燥热灼伤阴液,阴液亏虚则加重燥热,热伤肾络,精关不固,体内精微物质随小便外泄。瘀血、痰浊不仅是气血津液代谢障碍的病理产物,还是一种作用于机体的致病因素。脾虚则不能转输水谷精微,肾虚则蒸化失司,水湿泛滥,聚而为痰浊。痰浊为阴邪,黏滞胶着,易致疾病缠绵难愈,为糖尿病肾病难治的原因。糖尿病日久,阴虚燥热耗伤津液,津枯血少,血行不畅,血脉滞涩；又因糖尿病日久,阴虚伤气,气为血之帅,气行则血行,气虚则血停,血液停滞,而成瘀血；阴虚日久伤阳,阳虚则寒,寒性凝滞,气血凝滞,则成瘀血；痰浊随气流行,机体内外无处不至,痰浊流注于血脉,阻滞血脉则血行不畅,而成瘀血。因此,痰浊与瘀血相互影响,互为因果,而致疾病缠绵难愈。

吕仁和提出糖尿病肾病“微型癥瘕”之说[15],认为糖尿病肾病是由糖尿病失治误治导致,阴虚燥热日久耗伤气阴,痰浊、郁、热、瘀血相互胶着,结于肾络,初为瘕聚,逐渐形成癥瘕。肾生癥瘕病因多由正气亏虚所致,关键在于痰热郁瘀互结。糖尿病肾病是在消渴内热伤阴耗气的基本病机基础上发展而来,内热消耗津液,又可迫津外泄,导致阴虚。津液外泄,则无以化气,津能载气,则气亦随津液流失,加之壮火食气,故气亦渐虚。阴损及气,气损及阴,日久则形成气阴两虚。阴伤气耗,阴阳互根,阴损及阳,转为阳虚,更可见阴阳俱虚之证。

因此,糖尿病肾病是由糖尿病发展而来,是糖尿病中后期的慢性并发症之一。本病病机以肝肾阴虚、脾肾气虚、五脏阴阳气血俱虚为本,以内热、血瘀、痰浊为标。本病病位在肾,涉及五脏六腑。

3 辨证分型

3.1 辨病位 多数医家认为早期糖尿病肾病病位以肾为主,涉及五脏六腑[16],亦有医家从三焦[17]及膜原[18]论治。

3.2 辨病性 早期糖尿病肾病病性属虚实夹杂,为本虚标实之证,本虚为气阴两虚、脾肾气虚、五脏阴阳气血俱虚,标实为内热、血瘀、痰浊。针对本病的病机,治宜攻补兼施。本虚治以益气、养血、滋阴、温阳,标实治以清热、活血、化痰。

3.3 辨病势 根据早期糖尿病肾病病机发展趋势,该病初期多见肝肾阴虚、脾肾亏虚,逐渐发展为脾肾阳虚,内热、瘀血、痰浊伴随疾病发展的全过程。

4 辨证施治

4.1 分型论治 辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则,医家根据患者临床症状和体征进行辨证论治,现总结如下。

吕仁和教授[19]认为早期糖尿病肾病分为本虚三型和标实六候。本虚证:阴虚型(气虚、阴虚证同见),治以益气养阴,固肾培元；阳虚型(气虚、阳虚证同见),治以温阳益气,培元固肾；阴阳俱虚型(气虚、阴虚、阳虚同见),治以滋阴助阳,固肾培元。标实证:血瘀证,治以活血化瘀,散结通络；气滞证,治以理气解郁；痰湿证,治以化痰除湿；热结证,治以清泄热结；湿热证,治以清热化湿；郁热证,治以清解郁热。

林兰教授[8]认为糖尿病肾病始终有三大病理要素贯穿于病程中,即虚、水、瘀,而三者相互交结,虚(脾虚、肾虚)为本,水(停积体内)、瘀(瘀于脉络)为标,本虚标实,正邪纷争,寒热互见。将早期糖尿病肾病分为4型:肺胃两虚型(Ⅰ、Ⅱ期),以补肺汤和益胃汤加减；心脾两虚型(Ⅱ、Ⅲ期),以人参归脾汤加减；脾肾气虚型(Ⅲ、Ⅳ期),以六君子汤合六味地黄汤加减；肝肾阴虚型(继发肾性高血压),以杞菊地黄汤加减。

史丽伟等[20]认为早期糖尿病肾病为微量蛋白尿期,常见证型有3型:肝肾阴虚证治宜滋补肝肾,方选归芍地黄汤加减；脾肾气虚证治宜健脾固肾,方选水陆二仙丹合芡实合剂加减；气阴两虚证治宜益气养阴,方选参芪地黄汤或四君子汤合知柏地黄汤加减。

4.2 经方验方

(1)玉液汤 玉液汤出自《医学衷中参西录》,由黄芪、山药、天花粉、知母、五味子、鸡内金、葛根组成,具有益气养阴、生津止渴之功。临床研究表明该方可降低血糖,改善体内细胞对胰岛素敏感性,改善氧自由基代谢紊乱[21],抑制糖尿病肾脏肾素-血管紧张素系统(RAS)的异活化机制[22],提高血浆脂联素(APN)水平和降低脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)水平,改善血管内皮功能[23]。

(2)补阳还五汤 补阳还五汤出自《医林改错》,由黄芪、当归尾、桃仁、红花、赤芍、川芎、地龙组成,具有补气活血通络之功。研究表明该方能增加肾脏血流量,加速肾小球细胞外基质代谢,抑制机体肾纤维化及氧化应激反应[24],可降低血清白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,抑制微炎性反应[25],降低早期糖尿病肾病的转化生长因子β1(TGF-β1)水平,能保护肾脏,延缓糖尿病肾病进一步发展[26]。

(3)六味地黄丸 六味地黄丸出自《小儿药证直诀》,由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓组成,具有滋补肾阴之功。研究表明该方可降血压、血糖,改善胰岛素抵抗,调节内分泌,改善肾功能,降低红细胞醛糖还原酶水平[28],抑制糖尿病肾病大鼠肾脏中TNF-α、IL-6的激活,抑制炎性反应[29]。

4.3 专方治疗

(1)益气养阴活血法 窦晨辉等[30]采用益气养阴通络方(黄芪、党参、熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、丹参、川牛膝、当归、川芎)治疗早期糖尿病肾病39例,与对照组比较,益气养阴通络方能改善早期糖尿病肾病患者的症状,降低C反应蛋白(CRP)、TNF-α水平,减少蛋白尿,总有效率为82.05%,治疗效果明显优于对照组。

(2)健脾补肾、化瘀泄浊法 张莉等[31]采用健脾补肾、化瘀泄浊法自拟方 (黄芪、土茯苓、白术、党参、茯苓、当归、川芎、丹参、泽泻、杜仲、川续断、狗脊、大黄、甘草、鬼箭羽、白花蛇舌草)联合盐酸贝那普利治疗早期糖尿病肾病50例,与对照组比较,自拟方治疗组可显著降低早期糖尿病肾病患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、β2微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值及血浆生长分化因子-15(GDF-15)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和血管内皮抑素(ES)水平,改善临床症状,总有效率为96.0%,明显优于对照组。

(3)清热化湿养阴法 吴晓晶等[32]采用降糖益肾方(知母、黄柏、生地黄、熟地黄、山茱萸、山药、女贞子、地肤子、泽兰、半枝莲、益母草、鱼腥草)联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病37例,与对照组比较,降糖益肾方可显著降低早期糖尿病肾病患者血糖及微量白蛋白尿、血清胱抑素C(Cys-C)水平,升高估算肾小球滤过率(eGFR)水平,延缓病情进展,改善临床症状及中医证候,总有效率为89.19%,明显优于对照组。

(4)祛风除湿、补气通络法 吴玉梅等[33]采用祛风通络方(穿山龙、黄芪、牛蒡子、乌梢蛇、海风藤、防风、蚕沙、桑寄生、甘草)联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病50例,与对照组比较,祛风通络方可有效改善患者临床症状,保护肾功能,延缓肾纤维化,下调血清TNF-α、金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)、TGF-β1水平,总有效率为92.0%。

4.4 中成药治疗 部分医家在专方治疗的基础上研制出不同的中成药,针对不同病因病机进行治疗,以改善症状。

尿毒清颗粒由大黄、桑白皮、黄芪、茯苓、丹参、白芍、车前草、白术、苦参、何首乌组成,具有活血化瘀、健脾利湿、清热解毒之功。临床研究表明,尿毒清颗粒可提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平,降低丙二醛(MDA)水平,减轻早期糖尿病肾病患者氧化应激反应[34]；还可降低TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)及β2-MG水平,提高CD3＋、CD4＋/CD8＋水平,提高免疫功能[35]。

复方血栓通胶囊由三七、黄芪、丹参、玄参组成,具有养阴益气、活血祛瘀之功。何吉芬等[36]采用复发血栓通胶囊治疗早期糖尿病肾病50例,与常规治疗比较,复方血栓通胶囊治疗后可明显增加肾主动脉、肾间动脉及叶间动脉收缩期血流峰值速度(Vs)、舒张末期血流速度(Vd),降低肾主动脉、肾间动脉及叶间动脉阻力指数(RI),明显降低TNF-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及IL-1β等血清炎症指标。

4.5 单味药制剂

(1)冬虫夏草 金水宝胶囊与百令胶囊均由冬虫夏草菌种制成,具有补肺肾精气的功效。临床研究表明,百令胶囊可改善早期糖尿病肾病患者的临床症状,降低IL-6、IL-18、TNF-α、hs-CRP等炎症细胞因子水平[37]；金水宝胶囊可降低外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、CRP、内皮素-1(ET-1)、LDL-C、TG水平及肾动脉血流RI,提高SOD、血浆降钙素基因相关肽(oGRP)水平[38]。

(2)黄蜀葵花 黄葵胶囊是由黄蜀葵花单味药提取物制成,具有解毒消肿、清利湿热之功。研究表明,黄葵胶囊可降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、Cys-C、β2-MG、hs-CRP、IL-1、TNF-α水平,有效改善患者胰岛素敏感性和肾功能,减轻微炎症状态[39]。

(3)蚕沙 金糖宁胶囊的主要成分为蚕沙,具有化浊祛湿、活血定痛之功。研究表明,金糖宁胶囊可改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、HOMA-IR,降低同型半胱氨酸(Hcy)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、IL-1β、人前颗粒体蛋白(PGRN)、半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)、皮质醇(COR)水平[40]。

5 总结与展望

糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症之一,是造成慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因,随病情进展其治疗难度也逐渐增加,因此早诊断、早治疗对防治本病尤为重要。早期糖尿病肾病临床症状多以糖尿病症状为突出表现,导致漏诊较多,因此糖尿病患者应定期检查尿微量白蛋白以便早发现、早治疗。对于早期糖尿病肾病的中医病机认识已基本获得共识,认为本病为本虚标实之证,本虚为气阴两虚、脾肾气虚、五脏阴阳气血俱虚,标实为内热、血瘀、痰浊；病位在肾,涉及五脏六腑。目前早期糖尿病肾病的辨证分型尚无统一的标准,且临床研究多局限于小样本研究,期望今后能开展大样本、多中心的流行病学调查,总结早期糖尿病肾病证型分布特点及演变规律,制定统一的辨证分型标准,并开展大规模的随机对照试验及真实世界研究,证实中药治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及作用机制。