超声检查指标联合预测甲状腺乳头状癌颈部中央区淋巴结转移的价值研究

张晓梅，康燕飞，桑田，成静，李巧莉，

曹玉文2，马金梅1，石丽楠1，李文肖1，李军1，3*

本研究创新点：

（1）本研究将甲状腺乳头状癌（PTC）患者术前超声检查指标与临床病理因素结合，筛选出与颈部中央区淋巴结转移（CLNM）发生相关的危险因素，建立联合指标的预测模型，提高预测模型的准确性。（2）分析比较受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC），更直观显示联合指标预测PTC发生颈部CLNM的价值较单独应用一种指标的预测价值高。

世界卫生组织国际癌症研究机构报道，2020年中国癌症新发病例457万，其中甲状腺癌占新发癌症的4.8%［1］。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占甲状腺癌的80%～85%［2-3］，是一种惰性癌，生长缓慢，但易发生颈部淋巴结转移，以中央区淋巴结为主。淋巴结转移是疾病复发和远处转移的危险因素，影响了患者的生存率［3-4］，二次手术还会给患者带来一定的伤害及心理负担。虽然二维超声已被用于甲状腺及颈部淋巴结的常规检查，但中央区淋巴结位置较深，超声检出率仅为30%～50%［5-6］；预防性淋巴结清扫则可能引发甲状旁腺功能损害或喉返神经损伤等并发症［2，7］。研究表明，PTC原发灶的常规超声特征与颈部中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）有关，然而研究结果并不完全一致［3，5］。为此，本研究探究超声检查指标联合预测PTC患者发生CLNM的价值，以期为临床诊疗工作提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013年3月至2020年5月于石河子大学医学院第一附属医院行甲状腺手术及颈部中央区淋巴结清扫的PTC患者的临床资料。

纳入标准：（1）行甲状腺手术前行二维超声检查，且检查资料完整；（2）行病理检查，确诊为PTC；（3）在超声检查前未接受任何形式的甲状腺结节治疗。

最终纳入患者446例，其中男97例、女349例；年龄21～78岁，平均年龄（49.0±9.4）岁；结节直径1～55 mm，平均结节直径（10.1±8.6）mm。依据术后病理结果，将PTC患者分为发生颈部CLNM 159例（35.65%），未发生颈部CLNM 287例（64.35%）。

1.2 仪器与方法 采用Hitachi VISION Ascendus超声诊断仪（9L4线阵高频探头，频率4～10 MHz）；Philip-IU 22超声诊断仪（L12-5高频线阵探头，频率5～12 MHz）。患者取仰卧位，头略后仰，平静呼吸，使颈部充分暴露，行横切及纵切超声检查，对甲状腺及颈部区域进行常规检查，并对探查到的病灶进行重点检查。

1.3 超声报告再评估及声像图特征提取

1.3.1 评估要求 由本院2位超声科副主任医师（具备10年以上工作经验）在不清楚患者病理结果的情况下，对超声报告进行重新判读，当2位医师意见不一致时，通过与第3位医师协商一致后，记录最终结果。

1.3.2 声像图特征提取项目 选取最大直径结节的超声检查图像特征：结节直径、结节数目（单发、多发）、单发位置（上极、中极、下极及峡部）、多发部位（单侧、双侧）、内部成分（实性、囊实性）、内部回声（低回声、其他回声）、边界（清晰、不清晰）、边缘（光整、不光整）、微钙化（有、无）、纵横比（≥1、＜1）、后方回声衰减（有、无）、被膜侵犯（有、无）。超声检查图见图1～2。

图1 1例37岁男性甲状腺乳头状癌超声检查结果Figure 1 Ultrasonographic results of a 37-year-old male patient with papillary thyroid carcinoma

图2 1例57岁女性甲状腺乳头状微小癌超声检查结果Figure 2 Ultrasonographic results of a 57-year-old female patient with papillary microcarcinoma of the thyroid

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。PTC患者发生颈部CLNM的影响因素分析采用二元逐步非条件Logistic回归分析。绘制各指标预测PTC患者发生颈部CLNM的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（AUC），AUC的比较应用Delong非参数法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTC患者发生颈部CLNM影响因素的单因素分析 不同性别、年龄、结节直径、边缘、微钙化、纵横比、被膜侵犯PTC患者颈部CLNM发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同结节数目、内部成分、内部回声、边界、后方回声衰减PTC患者颈部CLNM发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 PTC患者发生颈部CLNM影响因素的单因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

299 例单发结节患者中结节位置为上极36例、中极165例、下极83例、峡部15例，颈部CLNM发生率分别为30.56%（11/36）、35.15%（58/165）、30.12%（25/83）、46.67%（7/15），不同单发位置患者颈部CLNM发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.917，P=0.590）。

147例多发结节患者中多发部位为单侧40例、双侧107例，颈部CLNM发生率分别为32.50%（13/40）、42.06%（45/107），不同多发部位患者颈部CLNM发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.113，P=0.291）。

2.2 PTC患者发生颈部CLNM影响因素的二元Logistic回归分析 以PTC患者是否发生颈部CLNM为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量（赋值见表2），进行二元Logistic回归分析，结果显示，男性、年龄＜45岁、结节直径＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者发生颈部CLNM的独立危险因素（P＜0.05），见表3，回归方程：Logit（P）=-1.627+0.546×性别+0.989×年龄+0.869×结节直径+0.572×被膜侵犯。

表2 PTC患者发生颈部CLNM影响因素的二元Logistic回归分析赋值表Table 2 Value assignment of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma by binary Logistic regression analysis

表3 PTC患者发生颈部CLNM影响因素的二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

2.3 性别、年龄、超声检查结果单独及联合指标对PTC患者发生颈部CLNM的预测价值分析 绘制性别、年龄、超声检查结果单独及联合指标预测PTC患者发生颈部CLNM的ROC曲线（图3），结果显示，联合指标预测PTC患者发生颈部CLNM的灵敏度为67.92%、特异度为61.67%（最佳截断值为0.32），AUC为0.695，见表4；联合指标预测PTC患者发生颈部CLNM的AUC分别大于性别、年龄、结节直径、被膜侵犯单独预测，差异有统计学意义（Z值分别为4.137、3.682、3.070、3.679，P值均＜0.05）。

表4 性别、年龄、超声检查结果单独及联合指标预测PTC患者发生颈部CLNM的灵敏度、特异度、AUCTable 4 The sensitivity，specificity and AUC of sex，age，ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

图3 性别、年龄、超声检查结果单独及联合指标预测PTC患者发生颈部CLNM的ROC曲线Figure 3 ROC curves of sex，age and ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

3 讨论

PTC是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中50%～80%会发生淋巴结转移，即使直径≤10 mm的PTC（即甲状腺乳头状微小癌）也不例外［8-9］。目前，超声引导下细针活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可提高淋巴结转移的诊断准确率，但受医疗条件及医生技术水平等限制，部分地区尚无法开展。常规超声是甲状腺及淋巴结检查的首选方法，然而，可能因部分淋巴结较早转移、淋巴结体积偏小及超声特征不明显等，其术前诊断PTC患者淋巴结转移的灵敏度较低［10］，而临床对术前淋巴结阴性的PTC患者是否行预防性淋巴结清扫尚存在争议［3，11］。本研究拟通过分析PTC患者性别、年龄及原发灶超声检查结果，筛选出与颈部CLNM相关的危险因素，以弥补超声诊断灵敏度较低的不足。

3.1 PTC患者的性别、年龄与颈部淋巴结转移的关系本研究结果显示，男性是PTC患者发生颈部CLNM的独立危险因素，与多项研究结果一致［5，9，12］。但女性PTC发病率明显高于男性，可能是因为女性雌激素水平高于男性，其代谢产物2-羟基化反应增强与甲状腺癌发病有关；雌激素本身也可能为促癌物，直接作用于甲状腺雌激素受体或影响垂体促性腺激素释放激素水平发挥作用［8，13］。有研究表明，伴颈部淋巴结转移的PTC患者雌激素水平均较未转移者低［9，13-14］，本研究也表明男性PTC患者CLNM发生率较女性高，说明雌激素水平可能影响PTC淋巴结转移，且男性患者较高的基础代谢率可能引起肿瘤过度增殖，进而导致男性的淋巴结转移率比女性高。

本研究二元Logistic回归分析结果显示，年龄＜45岁是PTC患者发生颈部CLNM的危险因素，与多项研究结果一致［9，12，15］。本研究选取45岁为截断值，因为其代表了多数大型有关PTC分期系统的队列研究所得出的中位年龄［16］，但以此为截断点的年龄分层尚存在不足。NIXON等［17］进行了递归分割，考虑到PTC患者的特异性生存率，其发现55岁比45岁更适合作为PTC的年龄界限，且美国癌症联合委员会（AJCC）（第8版）也将PTC患者年龄分层的截断值调整为55岁［18］。常淑娟等［19］、卢晓玲等［20］、孙庆贺等［11］分别研究表明年龄≤50岁、≤30岁、＜40岁是PTC患者发生颈部CLNM的危险因素；WU等［13］回顾分析PTC发生颈部淋巴结转移相关文献表明，年龄是甲状腺癌分期系统中重要的因素，且年轻患者容易发生淋巴结转移。

3.2 结节直径、被膜侵犯与颈部CLNM的关系 本研究二元Logistic回归分析结果显示，结节直径＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者发生颈部CLNM的危险因素。恶性结节分泌血管内皮生长因子（VEGF），其刺激结节和邻近组织内新血管的生长；血管新生包括血管曲折复杂、直径不均匀、分布偏心、血管分支不规则［21］。肿瘤内部新生血管和淋巴管的生成可增加肿瘤的生长和扩增速度，导致肿瘤直径增大，侵袭性生物学行为逐渐表现出来［19］；肿瘤的浸润范围及深度扩大，与甲状腺被膜及腺体内淋巴管的接触面积也增加，肿瘤细胞随淋巴引流转移至周围淋巴结的机会也越大［9］。因此，肿瘤直径越大，颈部淋巴结转移风险越高，与多项研究结果一致［2，9，11，22］。

有研究表明甲状腺没有明确的被膜，被膜常由不明显的薄纤维组织组成，包含不同数量的骨骼肌、血管和纤维组织，被膜侵犯多延伸到甲状腺周围的脂肪组织［13］；有关被膜侵犯的判断也存在一定的主观性。孙庆贺等［11］、彭琛等［12］、吴艳乐等［22］分别对2 073例、1 401例、900例PTC发生淋巴结转移的危险因素分析，结果均表明被膜侵犯是患者发生CLNM的独立危险因素。SHENG 等［2］、ZHANG 等［3］、曲琪等［23］研究表明被膜侵犯与BRAFv600E基因突变有关，BRAFv600E基因突变在所有PTC中占34%～85%，其可激活RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶途径，导致细胞恶性增殖，具有高度侵袭性，进而发生被膜侵犯，然而，BRAFv600E基因突变与淋巴结转移是否有关，尚未达成共识。

3.3 超声特征中结节边缘、微钙化及纵横比的分析美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）2015年版《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》指出边缘不规则、微钙化及纵横比＞1是高度怀疑恶性结节的重要超声特征［24-25］。边缘不规则体现了结节的侵袭性生长模式，超声图像上表现为分叶状、锯齿状、毛刺状；不规则生长的结节侵袭能力强，易累及周围甲状腺组织发生淋巴结转移［9，24-25］。微钙化是砂粒体和粗糙颗粒状的不规则钙盐沉积，其病理基础多为癌结节坏死后液化或癌组织分泌某种钙化物质无法排出［4，20］。纵横比即横切面上平行于光速的前后径与垂直于光速的横径之比［24-25］。

本研究结果显示，结节的纵横比、微钙化及边缘与PTC患者发生颈部CLNM相关，但不是发生颈部CLNM的危险因素，与曾静等［4］研究结果一致；常淑娟等［19］研究表明纵横比、微钙化、边缘与PTC患者发生CLNM均无相关性；但卢晓玲等［20］表明纵横比与PTC患者发生CLNM无关，边缘、微钙化与PTC患者发生CLNM相关，且边缘不光整是PTC患者发生颈部CLNM的独立危险因素。王晓庆等［10］研究表明微钙化是PTC患者发生颈部CLNM的独立危险因素。综上，纵横比、微钙化及边缘与PTC患者发生颈部CLNM的关系仍存在较大争议，可能是因为不同研究均为回顾性分析，纳入的患者数量、结节的选择标准、超声检查图像特征的判读及所用机器型号等不同均可能导致结果不一致。

3.4 其他超声特征与CLNM的关系 本研究单因素分析结果显示结节数目、单发位置、多发部位、内部成分、内部回声、边界、后方回声衰减均与PTC患者发生颈部CLNM无关。关于结节数目、单发位置及多发部位的研究，不同研究结果不一致；温泉等［9］对498例PTC患者研究表明，多发病灶是患者发生CLNM的危险因素；王晓庆等［10］单因素分析结果显示，结节数目与PTC患者CLNM相关，且结节位于下极者出现CLNM的概率较高；彭琛等［12］对1 401例PTC患者的研究表明，双侧病灶是患者发生CLNM的危险因素，单发结节位置有助于评估是否存在CLNM；因此，结节数目、单发位置及多发部位与CLNM关系的研究，可能需要更大样本量的多中心研究进一步证实。虽然，超声检查图像上边界不清楚、内部回声不均匀伴后方回声衰减的实性结节被临床医生判定是恶性结节的可能性大；然而，研究认为以上超声检查特征不是PTC患者发生颈部CLNM的危险因素［9-10，23］。

综上，男性、年龄＜45岁、结节直径＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者发生颈部CLNM的独立危险因素，单独超声检查指标预测PTC患者发生颈部CLNM存在一定价值，而性别、年龄及超声检查结果中的结节直径和被膜侵犯联合预测PTC患者发生颈部CLNM的价值更高。临床医生应了解以上特征，争取为患者提供最佳的诊疗方案。

本研究不足：

（1）纳入患者数量有限；（2）仅以结节直径10 mm为分界，未研究更大或者更小结节对颈部中央区淋巴结转移的影响；（3）本研究为单中心研究，可能存在选择偏倚，未来将进行多中心研究，以进一步提高预测模型的准确性。

作者贡献：康燕飞、李军负责文章的构思与设计；康燕飞、曹玉文、李军负责研究的实施与可行性分析；张晓梅、李巧莉、马金梅、石丽楠、李文肖负责数据收集；张晓梅、马金梅负责数据整理；张晓梅、李巧莉进行统计学处理；张晓梅、桑田负责结果分析与解释，论文修订；张晓梅撰写论文；康燕飞、曹玉文负责文章的质量控制及审校；成静、李军对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。