肉芽肿性小叶性乳腺炎临床病理学研究进展

鞠仙莉，阎红琳，袁静萍

（武汉大学人民医院病理科，武汉 430060）

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又称特发性肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM），于1972年首次由Kessler和wolloch报道，随后马国华等于1986年首次在我国报道。GLM是一种乳腺炎性假瘤，不易与乳房的各种炎性和肿瘤性疾病相鉴别。在21世纪前，GLM的发病率较低，近些年来，随着疾病的发病率不断提高，临床医生在工作中对GLM的认识也逐渐全面，但该病的确切的发病机制尚未清楚。目前，越来越多的报道显示除了乳腺小叶阻塞和破裂导致分泌物外渗引起肉芽肿性炎症，微生物感染如棒状杆菌、激素转化异常如服用避孕药、免疫紊乱如结节病、吸烟、α1抗胰蛋白酶缺乏症等多种因素在疾病发生中发挥重要作用[1,2]，但其确切的病因尚未得到统一的答案。此外，由于疾病临床表现的多样性，根据疾病的临床特点和影像学检查并不能对其做出准确的判断，且往往不易与结核性乳腺炎、硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺炎、乳腺导管扩张症等乳腺疾病相鉴别，尤其是有些GLM合并乳腺癌，临床诊断更加复杂。因此，GLM的明确诊断只能通过组织病理学来证实。

1 临床表现

除了极少数的男性病例，GLM几乎只发生于妇女，常见于有生育史和哺乳史的育龄年轻女性。GLM患者皮肤表现突出，常以乳腺肿块就诊，肿块可触及且为非周期性疼痛，常伴有皮肤红肿、脓肿、炎症、乳头溢液、乳管瘘、瘢痕和乳房萎缩等，部分还伴有腋窝淋巴结肿大、橘皮外观等现象[3,4]。GLM常发生于单侧乳腺，但有时病变可累及双侧多个象限甚至整个乳房，主要见于在乳房上外侧象限和乳晕区。大部分GLM患者表现为乳腺单个硬肿块，肿块质地硬或韧，活动性差，表面不光滑。肿块与周围组织分界不清，可附着在皮肤或周围组织上，感染区域皮肤红肿，无明显的全身症状[4]。

GLM病情为非进行性进展，临床表现复杂。疾病初期常以疼痛的乳腺肿块就诊，组织炎症不明显，随后常沿象限侵袭，脓肿破溃后则产生乳瘘、窦道，如治疗不及时易造成乳房挛缩、乳头回缩，皮肤瘢痕等。Yaghan等根据GLM 的症状和体征将其分为4种类型：A 型，坚硬无痛性肿块；B 型，伴有炎症的疼痛性肿块；C 型，伴有疼痛的肿块合并脓肿；D 型，亚急性表现并伴有溃疡、窦道或瘘管的形成[5]。因此临床上常根据育龄期非哺乳期妇女发生的乳房质韧硬与周围边界不清的炎症性肿块，且伴有乳房疼痛，脓肿窦道产生，伴或不伴有关节疼痛等全身症状作为协助GLM的临床诊断标准[6]。

2 病理学特征

虽然GLM发病率逐年提高，但仅通过临床表现尚不能做出准确的诊断，且GLM治疗不及时常常会引起乳房溃疡，病程迁延造成不可逆的损伤甚至可能导致乳房全切除，并对乳腺外形产生一定的影响，从而影响患者的身心健康。因此需要进行组织病理学检查做到疾病的早诊断、早治疗。

GLM的特征性病理表现为乳房严重的急、慢性炎症伴小脓肿并形成异物肉芽肿，是一种以乳腺小叶坏死为中心的非干酪化肉芽肿性炎症。根据疾病的4种临床分型，同时结合镜下的表现可以归纳为与之相对应的4个分期。①慢性期：肉眼可见肿块边缘不光滑，切面灰白色，质地较韧。镜下见病变以乳腺终未导管小叶单位为中心，乳腺小叶轮廓及导管结构清晰，导管壁的肌上皮与腔上皮细胞排列整齐，小叶内出现炎症细胞浸润，主要是较多的淋巴细胞局限在乳腺小叶内。②进展期：病变较初期稍重。镜下观乳腺小叶较初期破坏加重，但其基本结构存在，有大量炎症细胞浸润，淋巴细胞和中性粒细胞多见，炎症仍主要在小叶内，导管壁也有炎症细胞浸润，周围组织未侵及或少见侵袭。③脓肿期：组织切面可呈灰黄色，有微小脓肿形成，呈黄色粟粒样病灶。镜下乳腺小叶轮廓遭到破坏，组织边界不清，终未导管扩张，腺泡破坏，腺泡上皮可萎缩，可见大量中性粒、组织细胞浸润在小叶内，并向周围侵袭扩张，形成多发脓肿灶。此时肉芽肿开始逐渐代替腺泡组织，其内可见特征性的脂质囊泡，囊泡外侧有大量中性粒细胞聚集，形成聚集带[7]。④破溃期：切面呈黄色，有多个大小不等的脓腔，形成多发脓肿，并可见破溃和窦道形成[8]；镜下可见小叶结构基本消失，多个病灶相互融合形成多发脓肿，组织边界模糊，腺泡及导管破坏，腺泡组织被大量肉芽肿替代，严重时可消失。此外，病变内见大量组织细胞融合形成的多核巨细胞，进而形成非干酪样坏死性肉芽肿。

3 特殊染色

近年来随着研究的深入，为GLM的病理学诊断也提出了新的辅助方法，越来越多的证据提示GLM的发病与一些微生物的感染密切相关，特别是在一种独特的组织学模式称为囊性中性粒细胞肉芽肿性乳腺炎的情况下。所以在临床病理的诊断中，我们可以借助特殊染色中出现的特异病原体对GLM进行辅助诊断。

GLM常用的特殊染色方法包括过碘酸雪夫染色（periodic acid schiff，PAS）、硼酸亚甲蓝染色等。Taylor等[9]报道了GLM与棒状杆菌感染有关，随后Yu等[10]在19名患者中发现C. kroppenstedtii是最常见的菌种之后，很多研究对此疾病进行特殊染色，并发现了染色阳性的棒状杆菌。陈玲等对收集的GLM石蜡样本进行特殊染色后在脂质囊泡中发现革兰氏染色阳性的杆状或棒状杆菌，并且排列成栅栏样或者汉字样，部分杆菌内部呈串珠或竹节状结构[7]。有时也可见短丝状杆菌、无定形细菌或“马铃薯”状细菌[11]。除了常见的棒状杆菌有助于帮助鉴别诊断之外，在切除活检的病变组织中仍可以发现其他少见的致病菌，如H cupsulatum，但有时病灶内无致病菌故其特殊染色不一定呈现为阳性[12]。一些文献也报道了amycolatum棒状杆菌、结核棒状杆菌、真菌、以及非结核分枝杆菌[13,14]。而在Chirappapha等一项回顾性研究中没有发现 GLM 与棒状杆菌感染有关系[15]。因此，致病菌通过特殊染色在镜下并不一定呈现为阳性，但仍可以帮助病理医生临床诊断，辅助GLM的诊断。

4 免疫表型

越来越多的学者通过对GLM病灶内细胞的研究，提出此病与自身免疫性疾病有密切关系。赵阳等的研究发现，PI3K/AKT/mTOR通路的激活、白细胞介素水平的升高和免疫球蛋白水平的降低均参与肉芽肿性小叶乳腺炎发病过程[16]。陈玲等在中性粒细胞聚集带外周发现CD3+T淋巴细胞多于CD20+B淋巴细胞，以及部分患者 IL-2增高[7]。此外，肉芽肿性小叶乳腺炎病灶内的免疫表型可见大量 IgG4+浆细胞和CD4+淋巴细胞的浸润以及血清IgG4水平高。Ogura等认为肉芽肿性小叶性乳腺炎可分为IgG4相关性肉芽肿性小叶性乳腺炎和非IgG4相关性肉芽肿性小叶性乳腺炎[17]。此外孔成等对收治的GLM患者的手术病理标本发现，乳头有无凹陷与GLM的免疫分型有关，乳头凹陷者多见IgG4相关型，而乳头未凹陷者多见非IgG4相关型，且GLM伴乳头内陷患者IgG4的表达水平明显高于无等乳头内陷患者[4]。

5 病理鉴别诊断

GLM的镜下表现常需与其他临床表现类似的疾病相鉴别，主要包括：①结核性乳腺炎，灶内可见肉芽肿，但为干酪样坏死且不沿小叶分布[18,19]。②乳腺结节，为非坏死性肉芽肿性炎，其内无中性粒细胞浸润[18]。③乳腺导管扩张症，常与GLM混淆。此病病变以导管扩张为主，也可形成肉芽肿结构，但多为脂性肉芽肿，或异物肉芽肿，弥漫性浆细胞、淋巴细胞浸润，导管内可见脱落上皮及脂样物质，管壁及其周围可见纤维化，病变可下行侵犯小叶间导管，但一般不累及小叶内导管[12]。④乳晕下脓肿，该病主要表现为以输乳管为中心的乳晕下脓肿及异物巨细胞反应，区别于GLM的以小叶为中心的非干酪样坏死，乳晕下脓肿在镜下观察病变不以小叶为中心，表现为一条或多条输乳管的上皮明显鳞状化生并角化，脱落的上皮和角化物阻塞导管，最终管壁破裂内容物外渗导致继发感染[18]。⑤硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺炎，其病理组织学表现为乳腺小叶内及导管周围有大量淋巴细胞（主要为B淋巴细胞且淋巴细胞主要表达CD20）、浆细胞浸润。间质纤维化透明变，晚期小叶萎缩或消失，可伴有淋巴滤泡形成、玻璃样变性[7]。⑥IgG4相关硬化性乳腺炎，表现为外周血IgG4升高和组织中表达IgG4的浆细胞增多，淋巴浆细胞呈结节性弥漫浸润，伴有间质硬化和乳腺小叶缺失[19]。

6 治疗方法

本病尚无治疗方案的统一标准，手术治疗、激素治疗、抗生素治疗、中医中药治疗等均可采用。手术治疗是目前临床医生相对较公认的主要治疗手段。对于病灶范围大的GLM患者除进行单纯切除治疗外可辅助围术期使用抗生素、激素或者中医治疗来缩小病灶范围，为手术创造条件并能有效降低术后复发率。

6.1 药物治疗

对于不能手术或者不愿意手术的患者可采用药物单独治疗或者辅助治疗，有利于降低手术风险及术后复发率，常用来作为GLM的一线初始治疗方法。

6.1.1 激素治疗

类固醇激素是一种有效的保守治疗方法，临床中应用最多的是糖皮质激素。Skandarajah在文献提出激素治疗也有效果而且不建议采用激进式的手术方式，术前服用激素治疗可以有效减轻术后乳房外观变形[20]，类固醇类激素也能快速起效，使肿块迅速变小[21]。临床上为了减轻激素的不良反应，对于病变以皮肤损害为主则可采用局部治疗。

6.1.2 免疫抑制剂

对于糖皮质激素耐药以及无法耐受长期激素治疗的患者，免疫抑制剂如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤与激素联合应用，对于有效控制病情、减少激素用量和并发症、缓解炎症进程、降低复发率有良好的效果。

6.1.3 其他

对于急性炎症反应的患者可以使用抗生素局限炎症缓解症状，但由于大部分病例伴有并发症，所以单独应用抗生素治疗的病例少见。在疾病前期可以经验性应用抗生素治疗并根据效果判断后期是否继续使用[22]。对于高泌乳素血症诱发的GLM，有文献报告溴隐亭联合糖皮质激素治疗有效。运用中国传统的中医中药治疗GLM也有不错的效果，临床上可使用中医外治的方法如林毅创立的“提脓祛腐”综合疗法，以外治为主、内治为辅，包括“通、拔、刮、引、敷”五联法，从而达到去腐生肌的目的[23,24]。

6.2 手术治疗

外科手术治疗仍是最主要的治疗方式，对于难治性的GLM可采用手术干预切除病变。如轻症患者通过单纯局部切除乳腺肿块即可治愈，而对于病程迁延且合并并发症的患者则需扩大切除范围或者联合非手术治疗方法以利于后期的恢复及降低术后复发率。GLM 手术时机尽量选择在慢性迁延期进行，避免在发生急性感染症状或者检出致病菌的急性期进行，但应视具体情况而定，急性期并不是手术的绝对禁忌症。临床上常使用病灶大范围切除联合术后整形修复的方法。手术应切除皮肤病变的炎症病灶，脓肿、扩张的导管及病灶周围1cm左右的正常乳腺组织，保证切缘炎症组织阴性，也能避免多次复发或多次手术导致乳房外形损伤。在治疗中要注意随访观察，密切监测疾病的进展和复发情况。

7 结语

综上所述，目前GLM 的临床表现不具有特异性，主要表现为疼痛的乳房肿块伴有乳腺外形的损害。临床上对本病的诊断依然依靠病理学诊断，典型的病理表现为以乳腺终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿。同时根据GLM与亲脂性的棒状杆菌有关联的特点，可利用特殊染色发现棒状杆菌帮助病理学的鉴别诊断。由于GLM在临床表现上与结核性乳腺炎、乳腺导管扩张症、乳晕下脓肿等疾病相似，所以需要镜下仔细鉴别诊断，避免误诊误治。最后，对于GLM的最优化治疗方法，尚未得到确切的答案，但大部分仍然是手术切除病灶治疗治疗为主，我们仍需对GLM的诊断和治疗方法进行进一步的探索。