TIPS联合栓塞粗大自发性门体分流道对术后肝性脑病的影响

周粟 袁敏

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是为降低门静脉压力而在肝静脉与门静脉之间建立的低阻力人工分流通道，是治疗肝硬化门静脉高压引起的各种并发症的重要方法之一，其临床应用在近年国内外多个相关指南中均有推荐。由于其有显著的生存获益，TIPS的主要适应证是门静脉高压引发的食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性性腹水等[1-2]。尽管TIPS在肝硬化门静脉高压症的管理中作用显著，但TIPS术后肝性脑病(HE)的发生率增加，这也极大地限制了TIPS的临床应用。据研究，TIPS术前肝硬化门静脉高压患者存在自发性门体分流道(SPSS)与术后并发症发生相关，尤其是术后早期发生HE[3]；既往文献提示合并粗大的SPSS是肝硬化门静脉高压患者发生HE的重要危险因素之一,行SPSS栓塞可降低HE发生率[4,5]。

一、TIPS 术后肝性脑病发生机制

HE是由肝脏功能受损和(或)门体静脉分流导致脑神经功能障碍，出现行为、认知及动作方面的改变，表现为从亚临床改变到昏迷等神经精神功能紊乱症状[6]。HE的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，存在多种学说，包括氨中毒学说、假性神经递质学说、锰中毒学说等等。HE的发生可能与上述其中一种学说有关，也可能是多种学说相互协同作用的结果，其中最为经典的是氨中毒学说。

TIPS术作为门静脉体静脉分流的一种形式，其术后发生HE的主要机制为：在正常机体中，胃肠道内消化酶及肠道正常菌群促进蛋白质分解，生成的氨经门脉血流到达肝细胞，经过尿素循环产生尿素排出体外，以实现机体内氨的生成和清除动态平衡。肝硬化门静脉高压患者行TIPS术后，肠道吸收的大量含氮物质经人工分流道直接回流到体循环，未经肝脏代谢，从而引起患者体内血氨水平短时间内急剧升高。血氨水平达到一定程度时，可透过血脑屏障，星形胶质细胞可将部分血氨转化为谷氨酰胺，而随着颅内谷氨酰胺水平的升高，使得星形胶质细胞发生功能障碍，导致脑水肿、颅内高压，引起脑功能紊乱。TIPS术后，作为肝脏主要营养来源的门脉血流被人工分流道分流了一部分，肝脏营养来源不足，肝功能受损，进而导致肝脏对含氮物质代谢能力下降，血氨水平增高，从而诱发HE[7]。

二、自发性门体分流道与肝性脑病

肝硬化门静脉高压患者的机体为适应门静脉高压的不良病理状态，发生自我代偿来维持相对平衡的状态，其中自发性门体分流道(SPSS)形成为重要方式之一[8]。SPSS形成机制包括两种方式：门静脉与体循环之间的潜在交通支血管开放[9]，血管内皮生长因子(VEGF)驱动而引起血管生成和新生血管形成[10]。最常见的SPSS是脾肾分流、胃肾分流、脐旁静脉再通，高达85%的胃底静脉曲张患者存在胃肾分流[11]。尽管长期以来，SPSS被认为是门静脉高压的代偿性减压机制，SPSS对降低门脉压力的代偿并不充分，且会导致肝脏血流灌注减少[12]，另外，随着SPSS的进一步发展，含有肠道来源毒性物质的门静脉血流越来越多地不经过肝脏解毒，而经由SPSS进入体循环，从而引发肝功能不全、肝性脑病等一系列不良反应。Kumamoto等[13]进行的一项回顾性研究证实，存在较大脾肾分流的患者与肝功能不全及预后不良密切相关，提出“门体分流综合征”的概念。Saad等[14]通过描述临床表现(HE、肝功能不全)及影像学表现(肝萎缩、PVT及肝内门静脉分支稀疏)，进一步阐述了该术语。Macarena等[12]研究表明，SPSS与肝功能障碍和失代偿事件(如HE、静脉曲张和肝肾综合征)相关；Wu等[15]研究发现，SSPS患者HE的发病率和血氨水平升高的发生率显著增加。因此，SPSS引起的门静脉与体循环之间的过度分流与HE的发生关系密切，提示SPSS可能是治疗此类肝性脑病的一个靶点，既往研究也提示，粗大SPSS的栓塞可降低脑病的发生率并提高生存率[4,16]，SPSS栓塞是治疗这类HE的一种安全有效可行的方法[4]。

三、TIPS联合栓塞粗大SPSS对术后HE的影响

HE是TIPS术后的主要并发症之一，严重影响患者预后。既往研究提示，栓塞粗大的SPSS可以明显改善患者HE的症状及降低HE发生率[4,16]。那么存在粗大SPSS的肝硬化患者行TIPS时给予联合栓塞SPSS，是否能够能降低此类患者TIPS术后HE的发生率呢？ He等[17]回顾性研究了903例TIPS患者资料，结果显示存在粗大SPSS(直径≥6 mm)与显性HE相关，并且联合栓塞粗大SPSS可将显性HE的风险降低近50%，而死亡率、TIPS分流道功能障碍和临床复发率没有差异；Leng等[18]的回顾性研究也获得了类似的结果。近期，Lv等[19]发表了一项随机对照试验(RCT)研究,共纳入56例行择期TIPS术以预防静脉曲张破裂的肝硬化患者，所有患者的SPSS直径≥6 mm，排除存在复发性自发性HE史及Child-Pugh评分>13的患者；术中使用8 mm Fluency覆膜支架建立TIPS分流道，TIPS联合栓塞SPSS组在TIPS分流道建立前使用弹簧圈栓塞SPSS，期间未使用预防HE的药物治疗，主要研究终点是在2年的随访期内发生显性HE(West Haven分级≥2级)；结果显示TIPS联合栓塞粗大的SPSS可使得TIPS后HE风险降低62%，单纯TIPS组中明显有更多的HE患者需要住院治疗,顽固性HE仅发生在单纯TIPS组。两组在再出血率、死亡率、分流道功能或其他肝脏相关事件等次要终点差异无统计学意义。Bureau等[20]发表的另外一项RCT结果显示，利福昔明可将TIPS术后显性HE的风险降低52%。

综上所述，肝硬化门静脉高压伴粗大SPSS的患者行TIPS联合栓塞SPSS可能是预防术后HE的一种安全有效的方法，希望将来有更多的循证医学证据进一步证实，并筛选出联合更多其他有效的方法进一步降低此类患者术后HE的发生风险，让患者更大程度获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。