射波刀治疗肝细胞癌腹腔淋巴结转移的疗效分析

肖崇娟 张弢 孙静 范毓泽 段学章 何卫平

原发性肝细胞癌(HCC)患者出现腹膜后淋巴结转移的治疗主要有全身治疗及常规放疗等。采取立体定向放射治疗( stereotactic body radiotherapy, SBRT)效果较常规放疗疗程短、止痛效果明显，能有效缓解腹胀、腹痛症状，改善生存质量。本研究通过回顾性分析HCC腹腔淋巴结转移患者资料，评价射波刀治疗的有效性和安全性。

资料与方法

一、研究对象

收集2015年1月至2017年9月解放军总医院第五医学中心行射波刀治疗的HCC腹腔淋巴结转移患者资料。纳入标准：①HCC诊断明确；②淋巴结继发性恶性肿瘤有影像学诊断依据：CT、磁共振成像(MRI)和(或)正电子发射计算机断层显像；③体能状态评分为0～1分；④无法行手术治疗或患者拒绝手术治疗；⑤淋巴结转移瘤放射治疗前未进行其他治疗；⑥Child-Pugh分级为A～B级。

二、治疗方法

射波刀治疗采用美国Accuray公司生产的G4 CyberKnif，放疗前需向淋巴结转移瘤内植入金标，金标植入体内1周后定位，适合脊柱追踪患者可于完善相关检查后直接定位。定位前采用真空垫固定，制作放疗体位固定装置(要求患者双手平放在身体两侧，全身包裹于真空垫内)。放疗中采用金标追踪或脊柱追踪技术。Somatom40排CT模拟机下定位(德国Siemens公司)。CT扫描图像输送到治疗计划系统(CyberKnife MultiPlan)，结合CT、MRI或PET-CT等影像学资料，勾画大体肿瘤体积。根据正常器官限量设计治疗计划，处方总剂量40～63 Gy, 单次剂量5～10 Gy/次,照射次数4～10次。周围正常器官受量均在正常耐受范围内(AAPMTG-101报告)。将设计好的射波刀治疗计划传输至治疗控制系统，确定治疗参数无误后开始治疗。

三、观察指标及疗效评估

术后1～3个月复查腹部增强CT或MRI。近期疗效评价依据RECIST1.1实体瘤的疗效评价标准：①完全缓解 (complete remission，CR)，影像学检查提示肿瘤消失；②部分缓解(partial remission，PR)，影像学检查提示肿瘤的直径总和缩小≥30%；③进展(progressive disease，PD) ，影像学检查提示肿瘤的直径总和增加≥20%，或出现新病灶；④稳定(stable disease，SD)，指缩小未达到PR或增加未达到PD。有效率 = CR + PR，疾病控制率 = CR+ PR+ SD。以1、2、3 年总生存率和局部控制率作为远期疗效评价指标。采用常见不良反应事件标准( CTCAE4.0)评价不良反应。

四、随访

随访至 2020年11月或患者死亡，失访患者自末次随访之日起按死亡统计。

五、统计学处理

用 SPSS 24.0统计软件进行数据处理，用 Kaplan-Meier法分析计算累积生存率和局部控制率；应用 log-rank检验分析不同分组患者之间总生存期差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共入选患者37例，男25例，女12例；中位年龄58(30～73)岁。肿瘤中位靶体积为60.7(12.9～895.7) cm3。单发淋巴结转移10例，多发淋巴结转移27例；26例(70.2%)患者采用呼吸同步及金标追踪技术，11 例(29.7%)患者采用脊柱追踪技术。

二、症状改善情况

治疗前，19例患者有不同程度的腹痛、腰背部疼痛。治疗后，所有病例的疼痛明显缓解，其中12例(63.2%)患者治疗3次后疼痛症状即减轻，14例(73.7%)在治疗结束时疼痛消失。

三、近期疗效

37例患者中，CR 8例(21.62%)，PR 24例(64.86%)，SD 4例(10.81%) ，PD 1例(2.70%)。有效率 86.48%，疾病控制率97.29%。

四、生存情况

截至2020年11月 ，中位随访时间为14( 2～58) 个月，共有31例患者死亡。3例死于感染性休克，2例死于上消化道出血，3例死于肝衰竭，1例死于胃癌，22例死于原发肿瘤进展、其他部位转移及恶液质。1 、2 、3年总生存率分别为61.8%、39.4%和22.1%；中位生存期为 16.0 个月(2～58个月) 。1、 2、3年局部控制率分别为86.0% 、80.3%和63.1%。

进一步分层分析显示，32例近期疗效有应答(CR+PR)患者中位生存期为15个月(2～55个月)，5例近期疗效无应答(SD+PD)患者中位生存期为11个月(6～52个月)，差异无统计学意义(P=0.747)。24例射波刀治疗总剂量≥45 Gy患者中位生存期为25.5个月(3～55个月)，13例射波刀治疗总剂量<45 Gy患者中位生存期为11个月(2～25个月)，差异有统计学意义(P<0.01)。19例有疼痛症状患者中位生存期为9个月(2～55个月)，18例无疼痛症状患者中位生存期为26个月(4～53个月)，差异有统计学意义(P=0.004)。

五、不良反应

治疗过程中，有5例(13.5%)患者出现轻度恶心、呕吐、食欲减退，其中Ⅰ级3例(8.1%)；Ⅱ级2例(5.4%)，无Ⅲ级以上不良事件。经对症治疗后，所有不良反应均未影响放疗疗程。

讨 论

HCC的腹部淋巴结转移比较常见。Watanabe等[1]通过尸检发现HCC患者的淋巴结转移发生率为25.5%,肿瘤直径>10 cm的转移率甚至达到40%。随着影像诊断技术和非手术治疗的进展，如经导管肝动脉化疗栓塞术、经皮无水乙醇注射、射频消融、放射治疗等，为HCC患者的长期控制和生存提供了有利条件[2]，使患者发生腹部淋巴结转移的概率增加。

研究表明，发生淋巴结转移的HCC患者预后很差，未行治疗的中位生存期<4个月[3-4]。与未行治疗的患者相比，接受淋巴结转移治疗的HCC患者的预后更好[5-6]。淋巴结转移瘤目前尚缺乏标准的治疗方案。Ikegami等[7]认为，在肝移植术后出现淋巴结转移的患者，手术切除是唯一可行的治疗方法。但近年来放射治疗的效果越来越受到关注和肯定，包括碘125短距离照射[8]、常规放疗和立体定向放射治疗。

目前HCC患者淋巴结转移放疗的最佳照射剂量和每日分割比例尚无统一共识，。Kim等[6]报道，放射等效剂量分别为≤40、41～50和>50 Gy的有效率分别为58.3%、62.9%和76.1%，与照射剂量成正比，但3组之间ORR没有显著差异。Park等[9]提出，BED10达到40～50 Gy10可能是最优的放疗剂量，但另一项研究则认为，BED10≥65 Gy10效果更佳[10]。本研究显示，治疗总剂量≥45 Gy患者生存期明显高于总剂量<45 Gy患者，且差异有统计学意义。然而随着照射剂量的增加，相关并发症也可能增加，严重的可能导致胃肠道溃疡穿孔及出血。

SBRT在一些原发灶和局限性转移瘤的患者群体中显示出很好的疗效和安全性。Matoba等[11]的研究提示，SBRT与常规放疗相比可改善伴有淋巴结转移的肝癌患者的预后。Yeung等[12]采用SBRT治疗淋巴结寡转移灶，SBRT的总剂量为31～60 Gy，分4～10次，1年局部控制率为94%，PFS和OS分别是39%和89%，无Ⅲ级及以上不良事件。射波刀作为当前全球较为先进的SBRT设备，采用实时图像引导系统以及呼吸追踪系统，其具有单次放射治疗剂量大、精度高、对照射靶区周围的正常组织或器官影响小等优点，在多种肿瘤治疗中取得了显著效果。有关射波刀治疗HCC淋巴结转移的报道很少，本研究采用射波刀治疗HCC腹腔淋巴结转移,患者的疼痛完全缓解率为73.7%，近期疗效的有效率 86.48%，疾病控制率97.29%，1、 2、3年局部控制率分别为86.0% 、80.3%和63.1%，1 、2 、3年总生存率分别为61.8%、39.4%和22.1%。高于Rim等[13]1年生存率41%的报道，但低于Yeung等[12]的研究，可能与本组患者转移瘤多数为多发有关。

研究表明，存在淋巴结相关症状患者预后不良，其中位生存时间只有3.8个月，而没有症状的患者达10.7个月[5]。本研究显示，无疼痛症状患者的生存期明显长于有疼痛症状患者，且差异有统计学意义。另一个重要的预后影响因素是淋巴结对放疗的应答[6,14，15]， 本研究中虽然淋巴结应答者中位OS为15个月，大于无应答者的11个月，但差异无统计学意义，可能需要今后扩大样本量进一步研究。此外，肝功能CP评分、肝内肿瘤状态、淋巴结转移的数量和位置，血清AFP水平等因素也与预后相关。在以往关于放射治疗HCC患者腹部淋巴结转移的研究中，消化道出血被报道为最严重的毒副反应之一。Zeng等[16]报道，对腹腔淋巴结放疗的单次剂量为2 Gy，当总治疗剂量>67.2 Gy10时，胃肠道出血发生率超过40%。本研究中，没有出现Ⅲ级及以上毒性的患者，37例患者中只有5例患者出现I级和II级不良反应。

综上所述，采用射波刀治疗HCC腹腔淋巴结转移安全有效，在提高肿瘤局部控制率的同时，胃肠道不良反应相对较轻，本研究未见严重不良反应，同时局部缓解疼痛效果明显，改善了患者的生存质量。虽然更高的剂量会带来更好的局部控制率，但发生毒副反应的风险也会增加，因此需要通过剂量爬坡等前瞻性研究来探索SBRT治疗腹腔淋巴结转移的最佳剂量以及最佳的分割方式，也需更长的随访时间来评估剂量-反应关系以及潜在的晚期毒性反应。此外，如何改善患者的生存期也需要进一步研究，有报道提示放疗联合索拉菲尼治疗，可能会取得良好疗效[17]，但在治疗后的3.3～28个月出现胃肠道溃疡及穿孔的概率也增加，随着免疫治疗药物的发展，放疗联合免疫治疗可能带来协同效应，这需要今后进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。