妊娠期自身免疫性肝炎的诊治与管理策略

王倩怡 尤红

自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因未明、以自身免疫反应为基础的慢性肝脏炎症性疾病，以血清转氨酶、免疫球蛋白G水平升高，多种自身抗体阳性，肝组织出现中、重度界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润为主要特征[1]。糖皮质激素和(或)免疫抑制剂是国内外指南推荐的标准疗法[1-3]，且多数患者应答良好，但绝大多数需要长期接受治疗。该病主要发生在女性，男女比例约为1∶4，相当一部分患者处于生育年龄，这就使得AIH合并妊娠成为肝病科及产科医生共同面临的临床问题。AIH并非妊娠的禁忌证，但是妊娠时机的选择是影响妊娠结局的重要因素之一；孕期人体免疫系统发生特殊变化，AIH与妊娠相互影响；免疫抑制治疗方案的调整需要同时考虑孕妇及胎儿的安全性；合并肝硬化或其他自身免疫性肝病的患者需要得到更多关注；这些都是临床医生面临的挑战。本文结合国内外文献，就妊娠合并自身免疫性肝炎的诊治与管理策略进行综述。

一、AIH与妊娠的相互影响

AIH的病因尚不完全清楚，普遍认为易感个体在一种或多种环境因素触发下，导致机体免疫耐受破坏，出现异常免疫反应，进而导致肝脏损伤及疾病进展。HLA等位基因和T细胞调节缺陷是两个重要因素[4]。妊娠期免疫系统的变化影响AIH的病程。雌、孕激素水平明显增加，可以促进Th0细胞向Th2和Treg细胞分化，抑制Th1和Th17(IL-6、IL-17、IL-23)相关的细胞因子，使得TGFβ、IL-4、IL-10等抗炎因子水平升高，IL-2、IL-12、TNFα等促炎因子水平下降，对维持妊娠期免疫耐受起重要作用[5]。既往认为上述变化使得妊娠期母体自身免疫性肝炎处于“相对静止”状态，更容易获得生化应答(BR)，甚至可以减少免疫抑制药物的剂量。而产后随着雌、孕激素水平下降，疾病可能再次加重，生化应答丧失(LOBR)发生率较妊娠期明显升高[6]。但近年来发现，仍有少部分AIH患者在妊娠期出现LOBR。此外，妊娠期还可出现新发AIH，提示妊娠期母体免疫系统的变化是较为复杂的。

既往研究认为，由于肝功能受损、合并肝硬化、内分泌系统功能紊乱等因素，AIH患者易出现不良妊娠结局。近年研究显示，患有AIH的女性怀孕后出现妊娠期糖尿病、早产和低出生体重儿的风险有所增加，但先兆子痫、胎儿先天畸形发生率、新生儿死亡率均未增加，合并肝硬化并未增加早产的风险[7- 8]。多数AIH患者经过充分准备及密切监测，能够安全度过妊娠期。

二、AIH患者妊娠前的准备

(一)适时避孕 母体的健康状态是决定妊娠结局的重要因素。因此，对于患有包括AIH在内的慢性肝病的妇女，如计划怀孕，首先应接受肝病及产科专家的孕前咨询及评估，将慢性肝病控制在最稳定状态，达到BR至少1年以上。在此之前，建议采取避孕措施。同时在孕前3个月开始口服叶酸400 μg/d直至孕早期结束，以预防胎儿神经管畸形。

目前尚缺乏AIH患者避孕药具应用的相关数据。根据疾病控制和预防中心(CDC)及美国肝病学会(AASLD)关于肝硬化患者避孕方式选择的相关指南[9-10]，代偿期肝硬化患者可接受所有避孕方法，包括宫内节育器(IUD)和激素类避孕药。而失代偿期肝硬化患者，应避免使用复方口服避孕药；其中CDC指南建议，铜宫内节育器是失代偿期肝硬化患者的最佳选择，而AASLD指南则与之不同，建议单纯孕激素避孕方案也可考虑选择。长效醋酸甲羟孕酮由于降低雌激素水平，长期使用可造成骨密度降低甚至严重骨质疏松。因此美国FDA已就此发出警告。对于慢性肝病、肝硬化特别是需要长期服用糖皮质激素的患者，应避免使用[11]。

(二)AIH肝硬化患者的妊娠前评估 对于合并肝硬化的AIH患者，妊娠前可通过多种无创评分系统进行妊娠风险的评估，包括终末期肝病(MELD)评分、白蛋白-胆红素指数(ALBI)和天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数(PRI)等。妊娠前MELD评分高于10分可预测妊娠期发生肝功能失代偿(敏感性、特异性均为83%)，而低于6分则提示妊娠较为安全[12]。妊娠前ALBI和APRI评分分别可用于预测活产率和早产率(P<0.001)[13]。

妊娠前对门静脉高压程度进行评估、对并发症特别是食管-胃静脉曲张破裂出血进行预防，对于顺利度过孕产期至关重要。合并肝硬化的AIH女性应在受孕前或孕中期接受内镜检查评估食管-胃静脉曲张程度，根据情况选择β受体阻滞剂或内镜下套扎治疗等进行预防[9, 14]。普萘洛尔具有半衰期短、母乳中排泄量少等特点，已被证实在妊娠和哺乳期具有良好的安全性[9]。

由于肝脏合成功能受损、营养不良及下丘脑-垂体轴功能障碍等，慢性肝病/肝硬化患者常伴生育能力下降，易出现闭经、不孕等。因此，计划妊娠前应对该类患者的营养状况、内分泌功能进行评估和调整。随着辅助生殖技术的进步，AIH肝硬化患者的生育意愿及成功率也明显提高。一项回顾性研究显示，包含13例AIH患者在内的42例慢性肝病女性因不孕症接受体外受精，75%成功怀孕[15]。但在此过程中，需对肝酶水平及卵巢过度刺激综合征的发生进行密切监测。

三、AIH患者妊娠期的管理

(一)疾病控制稳定的AIH患者妊娠期治疗方案 糖皮质激素联合硫唑嘌呤(AZA)是目前国内外各大指南推荐的治疗AIH的首选方案。对于妊娠前已诊断并接受免疫抑制治疗且疾病控制良好的患者，由于持续治疗控制AIH的获益明显大于药物对母婴的潜在风险，故建议孕期继续上述方案治疗[1]。

糖皮质激素虽属于妊娠C类药物，但已有多项证据表明,服用该类药物致胎儿畸形的风险较低[16]。Bandoli等[17]对近期发表的相关文献进行回顾，发现妊娠期服用糖皮质激素并未明显增加唇腭裂缺陷或其他重大不良事件的发生风险。但由于糖皮质激素有增高血压、血糖等不良反应，有研究表明还会增加先兆子痫的发生率，故孕期应密切监测[17]。对于不良反应严重且无肝硬化者，有个案报道布地奈德可较安全地作为妊娠期AIH治疗方案[18]。

AZA同属妊娠C类药物。既往动物实验表明，超治疗剂量和非口服给药途径(如腹腔或皮下给药)与胎儿腭裂、骨骼异常和骨髓抑制相关，故妊娠期应谨慎使用[19]。近年来，越来越多的证据显示妊娠期应用AZA是安全的。来自炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的研究表明，妊娠期使用AZA可能会增加早产的风险，但并未增加先天畸形及低出生体重儿的风险[20-21]。最新的AIH诊疗指南均推荐继续应用AZA控制疾病。需要注意的是，妊娠期由于激素水平变化，可能影响AZA血药浓度，有条件应监测并给予个体化调整[22]。

针对产后AIH患者，虽然上述两种药物在母乳中可少量检测到，但目前研究显示服药期间哺乳对婴儿未造成明显影响，建议服药与授乳之间间隔4 h[23]。

(二)围产期发生LOBR患者的治疗策略 怀孕前未获得BR或获得BR不足1年的患者妊娠期发生LOBR的风险明显增加。来自小样本、单中心的观察性研究显示，妊娠期LOBR多数与自行停用糖皮质激素或AZA有关，增加糖皮质激素剂量后，仍能有效控制病情，但个别患者出现暴发性肝衰竭导致死亡[6]。因此强调妊娠期仍需继续足量免疫抑制治疗、控制疾病稳定的重要性。

如前所述，产后激素水平变化导致发生LOBR的风险大大增加。多项研究表明，产后LOBR的发生率波动于12%～86%，显著高于妊娠期[23]。停药仍是重要危险因素。AIH的临床分型可能也是影响因素，2型AIH似乎更易发生产后LOBR，但需更多的证据来验证[6]。

(三)难治性AIH患者的妊娠期管理 在诊断“难治性AIH”前，首先需再次确定AIH诊断是否准确，特别是组织学证据是否充足。其次需对患者的治疗依从性进行评估。对AZA不耐受者可换用巯基嘌呤。确属对标准疗法应答不佳者，可考虑二线或三线治疗。无论选择何种替代方案，均需要仔细权衡利弊，尽量在妊娠前做好治疗方案的调整，以最大程度降低对母婴的不良影响。

1. 吗替麦考酚酯(MMF)：MMF是AASLD推荐的AIH二线治疗方案，但来自欧洲

的前瞻性研究已表明其具有明显致畸性。该研究对57例服用MMF女性的妊娠过程进行随访，结果显示26%的胎儿发生先天畸形，而发生自然流产和早产的比例分别高达45%和62%[24]。因此应特别注意，妊娠期避免使用MMF。对于已服用MMF的育龄期女性，应建议使用双重避孕方式，将意外妊娠率控制在<1%。如考虑怀孕，建议受孕前至少12周停用MMF，换用其他二线治疗药物[9]。

2. 其他二线药物：钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢菌素，可用于妊娠期

AIH。虽然有报道前者可能增加肾毒性和妊娠期糖尿病的发生，后者可能增加早产、胎儿宫内发育迟缓和妊娠高血压的风险，但尚无上述药物致畸的证据[25]。治疗期间需要监测血药浓度，尽管妊娠期的标准控制范围尚不清楚。此类药物可在乳汁中少量分泌，母乳喂养期间二线和三线治疗药物的安全性数据主要来自炎症性肠病、类风湿关节炎等，虽尚未报道对婴儿产生不良影响，不过美国儿科学会仍建议服用环孢菌素期间应避免哺乳[23, 26-27]。

包括英夫利单抗、利妥昔单抗在内的生物制剂近年来也尝试用于AIH的替代治疗。目前证据显示，英夫利单抗可用于妊娠早期，而利妥昔单抗使用期间及停药后6个月内均不建议怀孕[28]。

3. 合并肝硬化的AIH患者妊娠期管理：由于心输出量增加和生长中胎儿对下腔静脉的机械压迫，门静脉高压程度会在妊娠中期加重。长时间的阴道分娩及此过程中频繁屏气用力会增加门静脉压力和食管-胃静脉曲张出血的风险。与其他病因的肝硬化相比，AIH肝硬化患者的静脉曲张出血率较高(8.3% vs 0.6%，P=0.01)[29]。剖宫产手术还可能导致腹壁静脉曲张出血，凝血功能障碍和血小板减少则可能会加剧出血。因此，建议肝硬化患者在妊娠中期进行内镜评估，必要时进行曲张静脉的套扎治疗。对于已经接受β受体阻滞剂治疗或在孕前内镜检查时未出现静脉曲张的患者，如果妊娠期无明显疾病进展证据，则可暂不行内镜检查。

对于AIH肝硬化患者的分娩方式选择，应综合考虑产科指征、静脉曲张的部位及程度、凝血功能障碍及血小板减少的严重程度等因素，个体化风险分层。如存在较严重的食管-胃静脉曲张，则应考虑辅助阴道分娩以加速第二产程或剖宫产。对于麻醉药物的选择，应避免在怀孕期间使用苯二氮卓类镇静剂。异丙酚是一种妊娠B类麻醉剂，作用时间很短，恢复期很快，因此推荐妊娠期可较安全使用[14]。

四、妊娠期或产后新发AIH的管理

妊娠期或产后首次发病的AIH临床上较为罕见，但易漏诊或误诊而造成严重不良事件。如未及时有效治疗，孕妇可能会进展为肝功能衰竭、甚至需要行肝移植，而流产、早产、胎儿低出生体重、身体及智力发育迟缓的发生风险亦大大增加[30-31]。因此，孕期应注意肝功能的监测，及时发现可能出现的AIH。值得注意的是，妊娠期由于循环血量增加、血液稀释，血红蛋白、血小板、白蛋白均会轻度下降；由于胎盘分泌增多，血清ALP升高也是妊娠期正常现象，应与病理状态仔细鉴别。

AIH临床表现多样，可以从无症状肝功能异常到急性、暴发性起病甚至肝衰竭。妊娠期或产后新发AIH的诊断仍然基于特征性生化、免疫学检查异常并需排除其他病因导致的肝损伤(如病毒性肝炎、药物性肝损伤、胆道疾病等)。特别需要考虑的鉴别诊断包括妊娠期特有的肝病(妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期急性脂肪肝等)、妊娠期易患的肝病(血栓性肝病)以及伴有肝脏表现的妊娠相关疾病(先兆子痫、HELLP综合征等)。当病因诊断困难，特别是血清学阴性、免疫球蛋白正常的急性肝衰竭，应权衡利弊后考虑肝活检。现有数据表明，妊娠期肝活检术未明显增加早产、死产风险[32]。

妊娠期新发AIH的初始治疗方案与经典AIH一致，同样采用糖皮质激素诱导治疗2周(AASLD指南建议泼尼松20～40 mg/d，而欧洲肝病学会指南建议泼尼松每天0.5～1 mg/kg)。对于表现为急性肝衰竭或急性重型AIH的患者，可短期内采用静脉糖皮质激素，同时进行肝移植评估[1]。基于前述多项来自于其他自身免疫性疾病的证据，目前多项指南建议维持治疗仍采用糖皮质激素联合AZA的方案。布地奈德具有较高首过效应，耐受性更好，可作为未合并肝硬化、门静脉高压、肝衰竭患者的一线诱导治疗。

五、重叠综合征患者妊娠期的管理

部分AIH会合并原发性胆汁性胆管炎或原发性硬化性胆管炎而表现出胆汁淤积的特征。目前推荐重叠综合征患者妊娠期继续服用熊去氧胆酸以改善瘙痒及生化指标、减慢疾病进展[33]。AIH-PBC重叠综合征患者孕期瘙痒症状可能明显加重，可酌情联合使用在妊娠和哺乳期相对安全的药物，包括抗组胺药、消胆胺和利福平。由于缺乏安全数据，暂不建议在妊娠和哺乳期间使用奥贝胆酸[9]。

六、总结

总之，AIH合并妊娠给临床医生带来挑战。积极倡导AIH女性患者接受妊娠前咨询，由肝病及产科专家进行个体化评估，妊娠期及产后进行多学科全程规范管理，维持恰当的免疫抑制治疗方案及生化应答，是获得良好妊娠结局的关键。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。