中药复方治疗肾阴亏虚型2型糖尿病的研究进展

王美措，董丽，黄锐，杨思进

西南医科大学附属中医医院心血管内科，四川泸州 646000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由于胰岛素分泌不足及（或）作用缺陷引起，主要表现为慢性高血糖的代谢病,可导致多种严重的并发症。DM已成为危害人类健康的“甜蜜杀手”，防治任务艰巨，已成为全球范围内的一个主要公共卫生问题[1]。DM主要分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）和2型 糖 尿 病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。T2DM是一种常见的类型,其患者数占DM患者总数的95%以上，临床上，又以肾阴亏虚型T2DM最为常见。中药复方注重整体治疗,可通过单靶点的加合作用及多靶点协同作用干预肾阴亏虚型T2DM的发生与发展。对中药复方治疗肾阴亏虚型T2DM探索研究,并进一步整合实验研究数据和临床效果,从而构建中药复方治疗DM的数据库,是未来中药复方研究的一大重点，这可为中药复方的深入研究提供新数据和新思路。本文综述了近10年中药复方在治疗肾阴亏虚型T2DM中的最新临床和相关机制研究进展，拟从临床试验、基础实验、网络药理学研究进行阐述,以期能为中医药防治DM的新思路及新应用提供参考。

1 中医理论

DM属于中医的消渴病,“消渴病”一词最早见于唐·王焘《外台秘要》:“消渴病有三:一渴而饮水多,小便数,无脂似麸片甜者,皆是消渴病也”。而早在《黄帝内经》中就有消渴、脾、消瘅等病的记载。中医认为消渴病的基本病机为阴津耗损和燥热偏盛，病变部位主要位于肺、胃和肾,尤以肾为关键[2]。消渴病在肺、胃、肾表现各不相同，但常常互相影响。如肺燥津伤，津液失于敷布，则脾胃不得濡养，肾精不得滋助；脾胃燥热偏盛，上焦可灼伤肺津，下焦可耗伤肾阴；肾阴不足则阴虚火旺，亦可上灼肺胃，终至肺燥胃热肾虚，往往三脏是相互影响的。

《灵枢·五变篇》云“五脏皆柔弱者,善病消瘅”指出先天禀赋不足,五脏虚弱，尤以肾阴虚易罹患本病。《素问·上古天真论》云“女子五七阳明脉衰,面始焦,发始堕…男子五八肾气衰,发堕齿槁…”说明人随着年龄增长,肾气渐衰,肾阴不足,水亏于下,水不济火,火不归原,消灼津液,而为消渴[3]。

2 临床研究

临床研究发现,有效地调节肾阴亏虚型T2DM患者糖脂代谢，增强胰岛β细胞功能是中药复方治疗糖尿病的作用。除此之外，还能有效提高糖尿病肾病患者生活质量,保护肾功能[4-9]。

吕艳[4]以肾阴亏虚型T2DM患者84例为研究对象,对照组用格列本脲联合二甲双胍治疗,观察组在对照组基础上加用消渴丸治疗：葛根、黄芪、地黄、山药、天花粉、玉米须、格列本脲、南五味子等,餐前30 min口服消渴丸5～10丸/次,3次/d,连续治疗12周后，发现观察组空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h plasma glucose,2 hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）水平血糖指标水平显著低于对照组（P＜0.05）。秦书彦等[5]收治中医辨证为肾阴亏虚型T2DM患者68例为研究对象,研究组予以知柏地黄汤加减治疗：知母15 g、黄柏10 g,茯苓20 g,熟地黄20 g，山药15 g,泽泻15 g,牡丹皮10 g、麦冬15 g、五味子15 g。根据患者病情变化予以化裁，对照组采用西药治疗。研究组服用知柏地黄汤1剂/d。治疗15 d后，研究组治疗总有效率为94.44%,高于对照组81.25%（P＜0.05）。渠昕等[6]以肾阴亏虚型T2DM患者60例为研究对象,治疗组在对照组基础治疗方案的基础上联合滋肾降糖丸,6 g/次,3次/d,口服。两组均治疗3个月后对比疗效。经过3个月治疗后，治疗组空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、FCP、FINS、HbA1c显著低于对照组（P＜0.05）。

冯佳俊[7]收治肾阴亏虚型T2DM患者90例为研究对象,观察组采用二甲双胍加中药黄连解毒汤治疗：栀子12 g、黄连12 g、黄柏9 g、黄芩9 g，1剂/d[13]。对照组单独用二甲双胍治疗,对比两组治疗前后的血糖以及血脂水平变化情况。治疗3个月后对比疗效。研究发现观察组空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素水平、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平均优于对照组（P＜0.05）。研究表明采用黄连解毒汤治疗T2DM,可以改善患者的各项血糖和血脂指标,对于疾病的防治有积极意义。

梁友侠[8]收治肾阴亏虚型T2DM患者108例为研究对象,对照组用西医降糖措施治疗：格列喹酮片20 mg/次,2次/d，二甲双胍0.25 g/次,3次/d,治疗4周,治疗组在对照组基础上用消渴丸与麦味地黄汤加减（组方：太子参30 g、丹参、生地黄、玉竹、黄芪、麦冬各20 g,沙参、枣皮、天花粉、茯苓、淮山药各15 g、川楝子、丹皮各10 g、五味子6 g、田三七5 g）联合治疗4周。根据血糖降低幅度及临床症状评估治疗4周的效果。研究发现治疗组治疗总有效率为94.44%,较对照组的75.93%高（P＜0.05）。

王久香[9]通过回顾性分析86例肾阴亏虚型T2DM患者临床资料，对照组采用盐酸二甲双胍片治疗，观察组采用盐酸二甲双胍片联合茯苓泽泻汤治疗：茯苓20 g、泽泻10 g、甘草6 g、桂枝6 g、白术9 g、生姜12 g，水煎服，1剂/d，分3次服用。治疗8周后，结果表明观察组FBG、2 hBG、TG、TC、HOMAIR、FINS低于对照组，而HOMA-b高于对照组,提示T2DM患者采用茯苓泽泻汤可有效提高胰岛β细胞功能,调节糖脂代谢。

随着六味地黄丸防治DM的研究不断深入，研究发现六味地黄丸治疗肾阴亏虚型T2DM能明显地改善患者疲乏、盗汗、心悸、失眠、消瘦以及五心烦热等中医症状，同时降低不良反应发生率，临床安全性高。研究表明六味地黄丸能够显著控制糖尿病患者的HbA1c、2 hPG、FPG水平，并且能够改善患者血脂水平，更好地调控TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平；同时六味地黄丸对糖尿病引起的并发症也有良好的治疗效果，有研究表明，六味地黄丸能改善糖尿病肾病患者的UAER和血清Cyc水平，有效控制糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率，提高糖尿病肾病患者的生活质量，保护肾功能[10-14]。

3 实验研究

中药复方防治DM具有多途径多靶点的优势。陈澍等[15]研究显示益肾汤对DM大鼠的影响作用与缬沙坦类似：可以减少糖尿病大鼠肾脏p-smad2/3的表达、同时减少大鼠尿白蛋白排泄、抑制细胞外基质产生的作用。崔秋环[16]证实黄连解毒汤可以通过调节炎症通路，降低糖尿病大鼠血清中chemerin水平及肝脏组织中内脂素的表达，进一步改善胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，延缓糖尿病的发生。于洋等[17]研究得出：六味地黄丸通过调节MDA/PRMT1/NO的表达,抑制氧化应激损伤而保护血管内皮，从而改善T2DM大鼠的血管内皮舒张功能障碍。姚欣卉等[18]探讨芪黄消渴丸能使2型糖尿病小鼠精神状态和多尿现象好转,维持体质量恒定;能显著降低FBG、TG、TC水平及肝组织MDA含量,显著升高INS、HDL-C、肝糖原含量肝组织SOD活性,并能修复胰腺组织损伤、增强胰岛细胞功能，具有良好的降血糖作用。

4 网络药理学研究

黄红丽等[19]运用网络药理学和分子对接技术研究了六味地黄丸主要活性成分和关键靶点，最终获取CNR1、ADORA1、HRH3等10个关键靶点，结果表明：六味地黄丸的许多成分均对糖尿病有直接作用,可能通过调节血液循环、参与脂多糖反应和胰岛素抵抗的通路对糖尿病起作用。研究表明：六味地黄丸治疗DM可能是通过调节血液循环和糖代谢、抑制胰岛素抵抗，从而降低体内血糖含量。

Yin Bei等[20]通过网络药理学和分子对接的方法研究了黄连解毒汤主要活性成分与关键靶点，得到39个关键靶点(AKT1、IL-6、FOS、VEGFA、CASP3等)和3个簇。黄连解毒汤在治疗T2DM及其并发症方面扮演着重要的角色，可能通过协同调节影响信号转导、炎症反应、凋亡过程和血管过程的许多过程和通路，AKT1、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、FOS在T2DM样本中都升高，样本间差异表达十分显著。研究通过分子对接验证了上述结果，确定了黄连解毒汤中存在槲皮素、黄芩素、山柰酚、木脂素A、汉黄芩素等5个高亲和活性成分，首次揭示了黄连解毒汤治疗T2DM及其并发症的基本药理作用及相关机制。

Chunyan Zhu等[21]将智能数据采集、数据挖掘、网络药理学、计算机辅助靶标捕捞等技术集成,建立药物、靶点和疾病之间有趣的关联。实验表明,葛根素、大豆苷元、芒柄花素、脱氧五味子醇甲和格列本脲5个主要成分，可影响PI3K、TNF、MAPK、AKT、NF-κB、PTP1B等许多药物靶点。消渴丸中这5种成分可能参与β细胞功能的调节或表现出抑制炎症的能力,从多环节缓解疾病的病理生理过程。

吴冰心等[22]用网络药理学方法研究三消饮组方中草果、槟榔、厚朴、白芍、甘草、知母、甘草、黄芩、大黄、葛根、羌活、柴胡的活性成分及作用靶点。结果三消饮共筛选出206种活性成分,药物靶标242个,疾病靶点1068个,筛选出三消饮治疗糖尿病的相关靶点107个，分析结果表明,三消饮活性成分中槲皮素、山柰酚、异鼠李素等与糖尿病及其并发症的治疗相关性最强。三消饮中的活性成分能通过调节VEGFA、Akt1、NOS3、MAPK等多种物质及介入氧化应激、HIF-1α信号通路、Toll样受体信号通路等多途径来干预糖尿病的发展和进程,进一步发挥对糖尿病及其并发症的治疗作用。

5 讨论与展望

流行病学调查数据显示：我国18岁及以上人群DM患病率持续上升,已高达11.9%，在中国每100个成年人当中，就有11个人患有糖尿病。据2018年中国慢性病及危险因素监测报告显示,全国DM知晓率为38.0%、治疗率为34.1%和控制率为33.1%[23]。由此可看出，确诊为DM的患者，接受规范化治疗者的比例严重不足。基于此，临床亟待更多就有良好防治效果的用药方案，助力破解当前困境。中医药是我国糖尿病防治的重要手段,2017年，《中国2型糖尿病防治指南》首次纳入中医药,单列“糖尿病与中医药”一章。2020版的修订,进一步肯定了中医药在糖尿病防治中的地位和作用,专章论述“糖尿病的中医药治疗”[24]。中药复方通过“君、臣、佐、使”的妥善配伍，以辨证和整体的思维模式来防治DM,体现整体性和多靶点相互作用。治病要知其然,也要知其所以然,近年来，随着肾阴亏虚型T2DM在临床与基础实验等方面的研究不断深入,以及近年来兴起的网络药理学研究不断发展，中医药复方治疗肾阴亏虚型T2DM的疗效、机制与靶点研究也在不断的深化并得到发掘。通过数千年的临床实践，更加丰富和完善了中医对于DM机理的整体考量，积累了丰富的经验，形成了独一无二的理论体系。因此，积极开展高质量临床研究及现代化药理机制研究,并结合网络药理学、代谢组学等先进的研究技术，以辨证为纲,整合实验研究数据与临床循证证据,进一步构建中医药治疗DM的数据库，把有证据的中医药纳入数据库可以让更多的DM患者获益。立足我国国情，聚焦中西医结合防治DM，为DM患者提供更多有依据、安全有效的“中国方案”。