2型糖尿病合并银屑病与肥胖患者糖代谢的比较研究

文松，李彦彦，阮氏琼娥，袁心露，龚敏，王聪聪，徐冬香，周里钢，2

1.上海市浦东医院（复旦大学附属浦东医院）内分泌科，上海 201399；2.上海市血管病变调控与重塑重点实验室，上海 201399

银屑病（psoriasis,PsO）是一种常见的慢性自身免疫性炎性皮肤病[1-2]。其慢性疾病风险如代谢综合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、克罗恩病较普通人群为高[3-6]。糖尿病以慢性高血糖为特征，发病机制为胰岛素分泌绝对或相对不足及胰岛素抵抗，而肥胖和超重是2型糖尿病胰岛素抵抗和糖代谢紊乱的最重要原因[7]。流行病学研究报告显示，糖尿病风险在PsO患者明显增高[8]。据相关研究统计，全球每年PsO患者中将新增125650例新诊断2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），与无PsO的患者相比，PsO与T2DM的风险相关[9]。基因学研究表明，PsO和T2DM具有共同致病基因及通路，如CDKAL1、PSORS2、PSORS3、PSORS4，PsO易感基因也与T2DM发病有关[10-11]。相关研究表明，炎症细胞因子、脂肪细胞因子和肠促胰液素与PsO和T2DM的病理机制有关[12-14]。此外，有研究表明，抗炎或免疫抑制疗法可有效改善糖代谢和PsO[15]，先前一篇病例报告中也描述了一例银屑病患者在使用吡格列酮后银屑病皮损明显好转[16]。此外，PsO也与肥胖有关[17]。T2DM中肥胖与银屑病状态对患者的胰岛素抵抗及胰腺功能影响，对患者的个体化治疗方案及预后判断有重要的意义。因此，本研究回顾性分析2016年1月—2019年5月上海浦东医院113例PsO/肥胖T2DM患者的临床资料，探讨肥胖、银屑病2型糖尿病患者糖代谢的特点，为T2DM胰岛素抵抗机制理论研究提供数据支持。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从本院住院部内分泌科的2型糖尿病及合并肥胖或银屑病的患者的病历系统信息进行收集及回顾性分析。符合研究标准的T2DM患者113例，其中 单 纯T2DM患 者79例，其 中 男35例，女44例；T2DM合并PsO患者19例，其中男14例，女5例；肥胖T2DM患者15例，其中男9例，女6例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：肥胖标准根据我国成人肥胖症的BMI标准：≥25 kg/m2为肥胖。

排除标准：其他类型糖尿病（1型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病）者；近1个月有急性代谢紊乱者；有急性的肝、肾、心脑疾病及精神疾病者；继发性肥胖如长期糖皮质激素使用导致者；T2DM合并其他类型皮损表现者。

1.3 方法

收集患者一般资料如姓名、年龄、性别、身高、体质量、T2DM病程、既往病史及用药史、是否有吸烟饮酒史等，并计算BMI。分析患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）、空 腹 血 糖（fasting plasma glucose,FPG）及餐后2 h血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 hPG）、空腹C肽（fasting Cpeptide,FC-P），餐后2 hC肽（2 hC-peptide,2 hC-P）、血脂、尿微量白蛋白、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、血肌酐（serum creatinine,SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN），及建立稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）、稳态模型胰岛素胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β,HOMA-β）以评估3组患者糖代谢及并发症情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 26.0和GraphPad Prism v.9统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），DunnettT3多重事后检验及双因素方差分析（Two way ANOVA），sidak及Tukey事后多重比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般情况及糖代谢情况比较

3组患者平均年龄对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；病程上，PsO组较OB组与T2DM组稍短，但差异无统计学意义（P＞0.05）；3组患者平均BMI对比，差异有统计学意义（P＜0.05）；3组患者FPG、2 hPG、FC-P、2 hC-P、HbA1c对比，差异无统计学意义（P＞0.05）;HOMA-IR显示OB组与PsO组较T2DM组 增高，HOMA-β显示PsO组较OB组、T2DM组增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1，图1。

表1 3组患者年龄、病程、BMI及糖代谢指标比较(±s)

表1 3组患者年龄、病程、BMI及糖代谢指标比较(±s)

指标年龄（年）病程（年）BMI（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）空腹C肽（nmol/L）餐后2 hC肽（nmol/L）糖化血红蛋白（%）HOMA-IR HOMA-β PsO（n=19）63.58±15.937.44±6.5024.15±1.948.32±3.4415.51±5.520.46±0.220.92±0.508.82±2.431.22±0.6748.76±32.32 OB（n=15）61.00±10.0013.37±7.8531.53±2.738.02±2.9513.13±3.890.42±0.320.87±0.558.97±1.301.19±1.3441.62±19.43 T2DM（n=79）63.99±13.4211.07±7.7824.23±2.448.62±3.5814.36±5.610.34±0.230.79±0.639.02±2.210.98±0.6041.45±33.14 F值0.3102.75960.0040.2130.5831.6790.2850.0660.9760.325 P值0.7340.068＜0.0010.8090.5600.1910.7530.9370.3800.724

图1 3组患者一般情况：年龄（A）、病程（B）、BMI（C）及糖代谢相关指标（D-H）比较

2.2 3组患者肾脏并发症评估及血脂情况比较

PsO组患者尿微量白蛋白较OB组及T2DM组患者降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）;3组患者在eGFR、血肌酐、血尿素氮水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者血脂水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2，图2。

图2 3组患者肾脏并发症情况：尿微量白蛋白（A）、肾小球滤过率（B）、血肌酐（C）、血尿素氮（D）及血脂水平（E）比较

表2 3组患者肾脏指标及血脂及脂蛋白水平比较(±s)

表2 3组患者肾脏指标及血脂及脂蛋白水平比较(±s)

指标尿微量白蛋白（mg/L）eGFR［ml/（min×1.73m2）］血肌酐（μmol/L）血尿素氮（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）PsO（n=19）23.00±30.0087.33±32.06109.53±198.737.01±4.123.94±0.861.95±0.930.97±0.232.32±0.83 OB（n=15）55.15±65.8995.21±22.1866.55±26.036.36±3.654.25±0.982.21±1.680.99±0.202.51±0.98 T2DM（n=79）50.06±57.8488.84±57.8473.79±42.827.07±2.934.26±1.171.76±1.541.06±0.302.57±0.94 F值1.1130.3891.4130.3020.6060.6350.8910.515 P值0.3340.6790.2480.7400.5470.5320.4130.599

3 讨论

银屑病属于皮肤的慢性自身免疫性炎症性疾病[18-19]，目前，许多研究已发现，银屑病发病与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病有着密切关系[20]。是否皮下组织的炎症与全身的胰岛素抵抗有关？目前尚未有研究明确回答这一问题，以及其发生的主要机制。先前有研究报道称银屑病在2型糖尿病中，主要增加胰岛素抵抗，并且通过改善胰岛素敏感性可以有效改善皮肤炎症表现[21]。同时问题是改善银屑病皮肤的自身免疫炎症的药物是否也能有效改善胰岛素抵抗；如减少糖尿病患者胰岛素或降糖药物的用量，甚至可以早期逆转糖尿病前期的血糖耐量异常；这是值得研究的一个重要方向，在临床上也经常发现2型糖尿病患者伴有银屑病，这与糖尿病伴有银屑病的患者个体化治疗相关，同时可以帮助判断患者的预后情况。目前已知糖尿病胰岛素抵抗主要与肥胖相关，机制可能是脂肪的异位沉积与脂肪组织炎症有关[22]。目前尚有不同解释：有学者认为胰岛素抵抗是高胰岛素血症的表现，通过组织的脂肪组织能量储存，避免高胰岛素血症引起的低血糖[23]，导致能量的超载，如线粒体过热[24-26]；也有学者认为高胰岛素血症是胰岛素抵抗的表现，机体为克服胰岛素不敏感产生更多的胰岛素，因此导致了胰腺长期负荷及最终的胰岛功能减退[27-28]，而异位于肝脏、骨骼肌的脂肪组织可以产生脂肪组织因子（adipokines，adipocytokines），与机体的代谢综合征密切相关[29-30]。然而，存在的问题是：在肥胖患者的脂肪组织炎症与银屑病全身皮肤自身免疫导致的炎症间，尤其是部分两者共病的患者中，究竟哪种状态更可能增加胰岛素的抵抗，导致高血糖治疗的困难。因此，本研究通过研究认为在银屑病患者中，可能在病程较早的时期就出现了胰岛素的抵抗，且在胰腺功能较之肥胖和病程稍长的普通2型糖尿病患者相对保留的情况下，出现相对的餐后血糖偏高。

本研究中，①比较了2型糖尿病患者的一般情况如年龄及病程，在3组患者年龄基本匹配的情况下，PsO组患者的病程相对较短，提示银屑病导致的糖代谢紊乱可以出现较一般情况如肥胖的患者更早，以及胰岛素抵抗更严重，目前最近已有大量关于银屑病与胰岛素抵抗的研究报道[31]。然而本研究受限于样本量的限制，没有进一步对银屑病的皮损程度及严重程度作进一步的区分，从而可以了解皮损或严重程度与胰岛素抵抗程度的相关性，未来会扩大2型糖尿病合并银屑病患者的例数，并对皮肤病变程度作进一步区分。②在糖代谢方面，PsO组患者具有较高的餐后血糖，而餐后C肽分泌，以及HOMA-β提示胰腺功能较另外两组稍好，同时患者的HOMA-IR与OB组相当，而患者的空腹血糖及糖化血红蛋白与另外两组差异无统计学意义（P＞0.05)，这提示PsO组胰岛素抵抗早期出现主要是餐后血糖调节受损[32-33]，虽本研究结果并未显示出统计学的显著性，考虑可能是样本量的原因，通过增加样本量，这个结论将会变得更加明显。

分析患者的肾脏小血管并发症的情况发现，PsO组患者的平均尿微量白蛋白较另外两组明显减低，提示患者病程较短，暂未出现非选择性蛋白尿，以及肾脏小血管，肾小球滤过膜的明显受损[34]，但尿微量白蛋白的测量可能并不准确，本研究没有纳入尿微量白蛋白/尿肌酐比值等容易受患者的尿量、饮食及药物影响的指标，如血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、渴洛欣等减少尿蛋白药物[35]。而eGFR相对可靠，3组患者该指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05），且eGFR值分布跨越正常至轻度的肾功能受损，提示3组的肾功能情况相当[36]。但如果能进一步通过肾图的分析，眼底情况的评估，也许能更清楚地明确PsO情况下小血管并发症的总体情况[37]。血脂方面，研究发现3组患者对比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示可能与使用他汀等类药物使用有关，而3组均未达到TG平均水平（＜1.5 mmol/L），这也提示PsO与代谢综合征等代谢改变有关[38]。

本研究的局限为未对PsO患者的皮损及严重程度分度，并建立与胰岛素抵抗相关的分析；本研究为单中心研究，受限于样本量，缺少进一步的并发症评估及对患者精确地测定炎症因子以及机制研究[39-40]；但初步揭示了PsO患者的糖代谢背景，即存在一定的与肥胖相当的胰岛素抵抗及胰腺功能早期减退。

综上所述，2型糖尿病合并PsO患者在相同的空腹血糖及C肽背景下，病程较肥胖糖尿病患者及普通2型糖尿病患者短，具有与肥胖患者相当的胰岛素抵抗，以及相对保留的胰岛功能，而肾脏小血管并发症与肥胖患者及一般2型糖尿病患者无异。未来将有更多的基础及人群研究以探讨银屑病与代谢综合征的代谢关系及胰岛素抵抗的机制，为实施更好的个体化治疗提供依据。