Leigh综合征1例报告及基因分析

张 黔

天津市儿童医院 300134

Leigh综合征(Leigh syndrome，LS)属于临床上起病于婴儿或儿童时期的疾病，临床常表现为运动能力发育受阻，四肢无力，喂养困难，眼球运动障碍，进行性精神智能、运动能力倒退等，若不及时给予治疗，会导致患儿出现呼吸功能异常、神经受损等，进而严重威胁患儿的生命健康。通过分子遗传学相关内容可知，血液和组织中的相关线粒体DNA的位点出现突变可导致三磷酸腺苷(ATP)生成减少，进而影响机体细胞功能，致使神经系统出现异常，促进LS的病情进展，国外1992年的一项研究中母系遗传基因的研究发现mtDNA 8993T>G点突变是引起LS的原因之一，其常于儿童早期发病，死亡率较高，主要原因为线粒体上的DNA变异，有一项研究已经证实其与复杂的I型突变有较为重要的关系[1-2]。本文就我院的1例由NDUFV1基因变异所导致的LS患儿进行总结，以期增强对于此病的认识，现报道如下。

1 病例资料

患儿男，6个月，因于快入睡时双侧眼睑下垂1个月入院。患儿于1月龄时出现间断腹泻持续到3月龄，经外院检查过后采取腹泻奶喂养后，近2个月无腹泻现象，于3月龄时出现发作性异常，表现为全身抖动，类似打寒战，同期意识清楚，无眼位、面色改变，持续1min后自行缓解，1～2次/d，发病时间多为患儿刚睡醒时，持续2个月，入院前1个月于快入睡时出现双侧眼睑下垂，睡眠后双眼睑下垂可缓解，起初疾病程度较轻，入院前10d双眼脸下垂程度加重，眼球运动自如，而患儿自发病以来精神状态、反应能力、进食水、尿便等情况尚可，病程中无吃奶呛咳、吞咽困难、四肢活动障碍、呼吸困难、意识障碍、抽搐等表现，近期亦无发热、咳喘、吐泻、皮疹等现象，患儿既往无麻疹、水痘、腮腺炎、百日咳、肝炎疾病史，无手术外伤、输血、过敏史，疫苗均已经按时接种。入院体格检查：体温36.6℃，脉搏120次/min，呼吸32次/min，血压85/55mmHg(1mmHg=0.133kPa)，身高66cm，体重6.3kg，头围42cm，胸围40cm，腹围38cm，营养中等，发育正常。神经系统：神清，精神反应尚可，呼吸平稳，前囟平软，张力不高，颈亢(-)，双眼险下垂，2～10点钟位，眼球运动自如，四肢肌张力稍低，四肢活动对称，双侧膝腱反射(+)，双侧跟腱反射(+)，双侧跖反射对称伸性，脑膜刺激征(-)。心、肺、腹查体无异常。辅助检查：2021年8月12日邢台市人民医院视频脑电图背景3.5～4Hz，醒睡各期未见痫样放电，监测过程中患儿出现肢体抖动，同期EG未见痫性放电；2021年11月3日邢台市心血管病医院头R(3T)示双侧额颞部及前纵裂池外部性积液。脑干对称性异常信号。实验室检查：入院时对患儿进行MR检查，发现双侧大脑脚及脑桥对称性病变；对血乳酸进行检查，发现血乳酸增高，入院后相关医学影像学检查结果见图1～3，通过对患儿头部MR检测，可见双侧额、顶叶脑室旁白质区片状稍长T2信号影，于T2WI及DI序列见双侧丘脑、双侧大脑脚及脑桥对称性高信号病变，脑外间隙增宽，推测患儿双眼睑下垂原因可能由重症肌无力(眼肌型)、脑干病变、精神运动发育落后等原因导致。最终经院内专家讨论结果为LS可能性最高，故而对患儿及其父母进行疾病相关可疑变异基因NDUFV1检测，结果通过电话询问，具体见表1～3，最终经基因检测结果确诊为LS(其他相关辅助检查包括血常规HGB 100g/L，WBC 5.74×109/L，N 29%，L 64.6%,M 4%，PLT 300×109/L，CRP<2.5mg/L；肝肾功能、心肌酶大致正常，La 6.1mmol/L，尿代谢病筛查未见异常)。

图1DWI序列双侧丘脑区对称性 图2DWI序列双侧丘脑区对称性 图3T2序列双侧大脑脚对称性

高信号病变(箭头标注处) 高信号病变(箭头标注处) 高信号病变(箭头标注处)

表1 患儿父母可疑变异基因NDUFV1高通量测序相关结果分析

表2 检测项目信息

表3 质控数据统计

MR诊断结果分析：(1)定位：双眼睑下垂，眼位正常，眼球运动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径3m，对光反射灵敏，存在双侧提上脸肌麻痹，双侧腱反射活跃，结合头MR示双侧大脑脚及脑桥对称性高信号病变，重频检测未见异常，定位于中脑动眼神经核病变；(2)定性：患儿5月龄起病，病史较长，进行性眼外肌麻痹，存在全面发育迟缓，近1个月发育倒退，查体四肢肌张力减低，腱反射活跃，头MR示双侧大脑脚及脑桥对称性病变，血乳酸明显增高，临床考虑Leigh综合征。

给予患儿进行对症治疗，入院第2～3天均口服维生素B1片(四川逢春制药有限公司，国药准字H51022344，规格：10mg)10mg/次，3次/d；维生素B6片(广西南宁百会药业集团有限公司，国药准字H45020644，规格：10mg)10mg/次，3次/d；左卡尼汀口服溶液(山东益康药业股份有限公司，国药准字H20203109，规格：10ml∶1g)0.5g/次，1次/d；维生素B2片(北京市永康药业有限公司，国药准字H11020594，5mg)5mg/次，3次/d；甲钴胺片(江苏四环生物制药有限公司，国药准字H20051410，规格：0.5mg)0.25mg/次，2次/d；维生素E软胶囊[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，国药准字H35021031，规格：0.01g]0.01g/次，1次/d；维生素C片(上海皇象铁力蓝天制药有限公司，国药准字H23021658，规格：0.1g)0.1g/次，1次/d；辅酶Q10片(昆明积大制药股份有限公司，国药准字H19994014，规格：10mg)10mg/次，3次/d进行治疗，于住院第3天观察患儿整体状态，发现双眼睑下垂状态有所改善。

患儿于入院治疗3d临床症状有所改善后，家属带领患儿自动出院，出院前对其进行出院前诊断，通过对患儿及其父母基因序列进行检测，可诊断为受父母双方基因变异所引起的LS，进而导致患儿出现双眼睑下垂、全面发育迟缓等症状，致使代谢性酸中毒，患儿出院时的基本身体状况：有轻度贫血症状，体重6.3kg，仍有双眼脸下垂，睡眠后好转，进食及尿量尚可，大便稀糊，次数不多；身体整体检查精神反应尚可，呼吸平稳，神清，无发绀，前囟平软，张力不高，双眼脸下垂，10～2点钟位，眼球运动自如，面纹对称，咽反射(+)，心、肺、腹查体无异常，四肢经检查活动对称，肌张力稍低，双侧跟膝腱反射(+)，双侧跖反射对称伸性。脑膜刺激征(-)。患儿出院后相关注意事项及用药剂量：随患儿病情变化情况进行相应复诊，定期复查乳酸，头核磁，监测体格发育及精神运动发育，警惕呼吸衰竭，给予常规药物治疗，即维生素B1、维生素B6、左卡尼汀口服液、维生素B2、甲钴胺、维生素E软胶囊、维生素C、辅酶Q10。

2 讨论

LS属于儿童时期较为常见的线粒体疾病，其可对患儿生长发育造成较为严重的影响，使得患儿发育迟缓，出现视神经萎缩、肌张力不全、呼吸困难等症状，G1644A、A3243G、C1624T、G3697A、T5523G、G3890A、C4171A、G4450A位点等线粒体基因均可引起Leigh综合征的发生，临床上常有较高的死亡率，症状较为严重，婴幼儿于发病前运动及智力常不会受到较大影响，发病后临床上常体现为多器官的受累，较为常见的为神经系统损害，年龄<1岁临床表现为发育缓慢、癫痫等症状，年龄>2岁常会出现眼外肌麻痹、眼睑下垂、肌张力障碍[3-5]。

本例患儿入院后经监测血乳酸水平明显升高，会导致机体的脑和小脑蛋白质出现异常，外侧皮质脊髓束和背柱出现一定程度的功能障碍，进而影响患儿的正常生长发育，导致白质脑病发生。有研究表明，不同的放射学表现包括选择性地累及脑干和脊髓束，在极个别情况下其又呈现出较为正常的状态，此类患者临床常表现为运动发育迟缓、痉挛、共济失调、认知功能障碍、癫痫、构音障碍、学习困难和周围神经病变等，且此疾病病程发展较慢，成人发病死亡率较婴儿更低，主要病因为线粒体侧的基因突变存在较为显著的关系[6-8]。

有研究报道，LS与脑蛋白质营养不良、肌阵挛性癫痫以及由NDUFV1基因突变所引起的发作性白质脑病有较高的相关性，其主要原因在于，机体内的复合物I(CI)在基因NDUFV1出现突变时出现一定的功能障碍，而CI又属于一种线粒体氧化磷酸化(OxPhos)亚基，在其受到破坏时会导致患者临床上器官功能异常、缺陷等，进而致使LS的发生[9-10]。

本例患儿发病较早，及时进行了对应治疗，患儿的临床症状得到了一定程度的改善，出院后也给予了一定的药物干预，需进行长期的随访关注，必要时入院再次进行MR检测，提高警惕，进而减轻疾病对患儿生长发育的影响。