缺氧性肝炎的临床研究进展

雷新平，黄文祥

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

0 引言

缺氧性肝炎（Hypoxic hepatitis，HH），也称为缺血性肝炎或休克性肝，指没有病毒性、中毒性等急性肝炎病因的患者，血清转氨酶因肝脏缺氧而急剧、大量地升高。HH的病理学特征在一个多世纪前已经明确了。1901年在1190例尸检中首次发现小叶中心区3区坏死[1]。1979年，Bynum及其同事在没有病毒或药物损伤的7例心力衰竭患者中发现了相同的坏死模式。进一步回顾了15篇文章肝活检发现，所有转氨酶显著升高（＞5倍于正常ULN上限）的患者均出现小叶中心坏死。他们将这种小叶中心坏死合并高转氨酶血症称为“缺氧性肝炎”[2]。导致HH的潜在条件包括心力衰竭、感染性休克和呼吸衰竭。HH通常发生在重病患者中，在重症监护病房（ICU）中有HH与无HH的患者相比，有HH患者的预后通常较差。HH预示着高死亡率。

HH的发病率约2.5%-11%。病理生理学是多因素的，但通常包括右心衰引起的肝充血，以及肝血流量减少、全身低氧血症、肝细胞摄氧量减少或缺血后再灌注损伤。HH的最终治疗包括纠正潜在的疾病状态，但成功的管理包括监测潜在的并发症，如低血糖、高血糖和高氨血症等。HH的预后仍然很差，尤其是对于诊断延迟的病例。住院死亡率＞50%，最常见的死亡原因是易感疾病，而不是肝损伤本身。现就HH的诊断、病因、发病机制、临床表现、治疗等临床研究进展进行综述。

1 缺氧性肝炎的定义

缺氧性肝炎（文献中也称为“缺血性肝炎”“缺血性肝损伤”或“休克性肝”）的定义多种多样。基本概念是由于肝细胞缺氧导致的一种急性肝损伤，在组织学上表现为小叶中心肝细胞坏死[3]。建议的诊断标准为：1）有心力衰竭、呼吸衰竭或休克的基础；2）血清转氨酶急剧、快速且一过性地升高，可达正常值上限的20倍；3）排除病毒性、药物性等引起的转氨酶升高[3-5]。血清转氨酶水平是目前最常用的诊断方法[6]，但还没有公认的转氨酶升高的诊断临界值。文献中也存在很大的差异，一部分学者主张采用大于正常上限（ULN）的5倍[3]，一部分则采用大于ULN的10倍[4]，还有一部分采用超过ULN 20倍[7]。

Tamiyama及其同事提出，入院后24小时内转氨酶升高超过基线水平2.5倍可能是HH的一种诊断方法[8]。但这种定义可能不精确，因为患者的基线转氨酶将受到入院时肝脏损伤程度的影响，即患者在病程中到医院的距离。

大多数研究使用上述三个标准来诊断HH。通常诊断HH不需要肝脏活检[3,6,9]。但是如果诊断有疑问，肝活检有助于明确诊断[10]。典型的HH病理学表现为肝小叶中央区肝细胞坏死，即3区坏死和塌陷。“缺血性肝炎”一词在过去曾与缺氧性肝互换使用。在感染性休克患者中，血氧气输送无障碍，导致HH的原因是肝脏组织氧需求量超过供氧量或氧摄取障碍。另一个术语“休克肝”也不合适，因为只有50%的HH患者经历休克状态[11]。

在因急性或慢性呼吸衰竭引起的HH中，肝脏缺氧主要是由于严重低氧血症所致。因此，近年来“缺氧性肝炎”已取代“休克性肝”或“缺血性肝炎”，成为该病的常用名称[7]。

2 流行病学

HH的发病率尚不完全清楚。文献中的巨大差异是由许多因素造成的，包括不同的诊断标准和研究人群的性质。大多数学者研究了重症监护病房的危重病人。Tapper等人进行了一项荟萃分析，包括1782例患者，发现HH发生率为总住院人数的0.2%，ICU住院人数的2.5%，以及转氨酶水平＞10倍ULN的患者的40%。急性心脏事件患者HH发生率为78%，感染性休克患者HH发生率为23%[12]。

因为大多数HH病例发生在ICU，所以了解ICU中患者HH的发生率具有临床价值。在文献中ICU患者中HH的发病率差别较大。造成这种不一致的原因之一是转氨酶的定义临界值。Aboelsoud等人的研究报告1.5%的ICU患者出现HH，他们的转氨酶定义临界值为≥20ULN[13]。Tapper及其同事研究中的发病率为2.5%，但他们的转氨酶临界值为10ULN[12]。采用同样标准，Mohammed MA报道ICU中HH发生率为1.6%[14]。

Van Den Broecke使用转氨酶＞5 ULN作为临界值，他们研究中的发病率为4%[3]。然而，发生率并不总是与转氨酶的临界值成反比。Fuhrmann及其同事使用20倍的ULN转氨酶作为诊断标准的一部分，并报告其ICU队列中的HH率为11%（118/1066）[15]，这是文献中报告的最高比率。目前，大多数认为≥20 ULN作为诊断标准。

3 发病机制

HH通常是多因素的，超过75%的HH是一种多因素综合征，主要诱发因素为心力衰竭(39-78%)、感染性休克(13-32%)和呼吸衰竭(10-20%)，共占比90%以上[16-17]。其他的诱发因素包括低血容量性休克、贫血、大面积烧伤和睡眠呼吸暂停等。曾经被认为是诊断的先决条件，但是有研究发现约一半的患者没有发生有记录的低血压和休克事件[15]。HH的发生机制主要是缺血、静脉淤血、动脉低氧血症、肝细胞不能摄取和利用氧、缺血/灌注损伤。

肝脏微血管解剖学结构有3种肝小叶中的区域。当肝小动脉和门静脉进入1区时，1区的氧张力最高。然后血液通过窦（2区）流入3区（由终末肝静脉或中央静脉排出）。因此，3区的氧张力最低，因此最容易发生低氧血症。

氧气输送到大多数器官取决于血液灌注的调节，流向肝脏的总血流量是是十分丰富的且相对固定的。肝脏的血流供应接受心输出量的25%，在门静脉和肝动脉之间分流[18-19]，其中约25%的肝脏血流量由肝动脉输送，约75%的肝脏血流量由门静脉输送[11]。肝脏通过至少三种机制相对较好地保护免受缺血性损伤[20]。它有来自动脉和静脉系统的双重血液供应，因此它有一个“备用”血管系统，以防血液流动中断。其次，肝血窦的高渗透性促进氧向肝细胞扩散，肝细胞对氧摄取率可达90%。最后，肝脏通常能够通过释放腺苷和扩张肝血管系统来增加肝血流量，从而应对门静脉血流量的减少。正常情况下，门脉血流会迅速冲走肝动脉阻力部位产生的局部内源性腺苷。当门脉血流减少时，局部腺苷浓度积聚导致动脉扩张[21]。可见，肝脏对缺氧有强大的防御和保护机制，只有严重缺氧时才会发生肝损伤，尤其在危急重症患者中。当有效循环血量不足时，尽管肝脏有双重血流供应，当肝脏血流量减少超过其代偿能力后，就会发生HH。可见HH是两种血流量同时来源不足且超过其代偿能力的结果。

在心力衰竭引起肝淤血时，尤其是右心衰竭时，HH患者的中心静脉压升高、全身血管阻力升高、氧气输送减少和肝血流量减少。肝细胞在持续的被动充血下有严重损伤，且对缺血缺氧的改变更加敏感，更容易发生HH。肝脏被动充血也证明了呼吸衰竭、感染性休克及低血容量性休克易反复发生于心力衰竭的原因[2,7]。

同样，动脉性低血压也很少单独发生HH，低血容量性休克很少与转氨酶的显著增加有关。Seeto等将HH患者与非HH患者（收缩压低于75毫米汞柱）进行了比较，有几名患者的血压长时间无法检测到，一名患者甚至30分钟以上没有脉搏。这些非HH患者在住院期间血清转氨酶水平正常，他们认为低血压本身不会引起HH[22]。ICU患者肝脏血供减少的另一种情况是使用儿茶酚胺等血管收缩剂，儿茶酚胺可转移血流是之远离肠系膜循环，从而减少胃肠道的微循环血流量进而导致门静脉流量减少[23]。此外，儿茶酚胺可能通过诱导炎症而恶化肝细胞功能[24]。

除了肝脏供氧减少外，肝细胞耗氧量增加和肝脏无法提取氧气也可能起作用。在感染性休克相关的HH中，血管阻力下降和脉率增加使心脏输出量和相应的肝血流量增加。肝脏血流量增多，血氧含量正常，肝损伤不是氧输送减少的结果，而是肝细胞不能有效摄取氧和利用氧。肝脏摄氧能力下降的机制尚不清楚，高温会增加耗氧量，炎症介质和内毒素的释放影响肝细胞的代谢和微循环功能[25-26]。肝细胞线粒体的氧代谢也受到干扰。感染性休克会损伤线粒体并减少腺嘌呤核苷三磷酸的生成[27]。肝细胞水平上的需氧量增加与腺嘌呤核苷三磷酸产生障碍相结合可导致肝细胞死亡。炎症介质诱发肝细胞分泌大量的急性期蛋白，在内毒素的作用下肝细胞合成分泌大量促炎介质[28]，进一步加重肝细胞缺氧。

动脉低氧血症也可引起缺氧性肝炎，处于第三位诱发因素的呼吸衰竭就是证明。肝细胞摄氧率高，只有在极低水平的动脉氧压情况下，向肝细胞输送的氧严重减少时才会使肝脏发生缺氧损伤[29,30]。

最后，缺血缺氧可能不是肝损伤的唯一来源，当已经缺血缺氧的肝脏重新恢复灌注时，肝脏损伤加重，可能与再灌注时产生炎症因子、自由基及发生氧化应激有关[31]。

3.1 临床表现

HH常发生于老年人，大多数研究中平均年龄为64～70岁，男性高于女性。唯一不同的报道是Taylor等人在其研究中女性占67%[32]。HH常发生在危重患者中，其共病包括心力衰竭、呼吸衰竭、感染性休克或其他严重的血液动力学紊乱状态[13]。HH的临床表现主要取决于基础疾病。心力衰竭表现为心输出量降低和低血压。右心室衰竭患者可能会出现呼吸困难、肝脏肿大、踝关节水肿、肝颈返流[7]和因为肝脏充血和肿大出现右上腹痛[33]。胸部x光显示左心室衰竭时出现肺水肿。呼吸衰竭出现严重低氧血症。根据呼吸衰竭的病因，可能由职业性呼吸疾病引起，如矽肺和矿工尘肺，可能由慢性阻塞性肺疾病[29]和肺心病[30]引起，也可能由严重的阻塞性睡眠呼吸暂停引起[34,35]。

感染性休克表现为感染或血培养阳性，并达到脓毒症诊断标准。感染性休克引起的低血压治疗常常较难，低血压由常规的的液体复苏或血管升压药可能不能纠正[16]。脑病在HH患者中并不少见。脑病可能是由高氨血症[36]和/或脑灌注不足[33]引起的。

3.2 实验室检查

肝损伤标志物如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶（LDH）和凝血酶原时间国际标准化比值（INR）显示肝脏缺氧后突然显著增加。HH患者血清转氨酶水平会快速短暂升高，转氨酶通常在24小时内达到峰值，纠正诱因后在24-72小时可下降50%，通常在1至2周内恢复正常值[11]。在这些标志物中，AST是诊断HH最明显、最有用的标志物。据估计，血清AST极端升高（＞1000 U/L）的患者中有57%患有HH[12]。此外，有研究表明，急性心衰患者的转氨酶与右侧心、肝静脉压呈显著正相关；小叶中心和门静脉周围受损的患者肝静脉压力梯度较高[37]。LDH也会显著升高的，但其主要存在于心脏、肝脏、横纹肌中，在肝脏缺氧时心脏也存在缺氧，释放出LDH。也有研究表明LDH的急剧升高可用于区别HH和病毒性肝炎[38]。可出现INR升高，其水平＞ 1.5支持急性肝衰竭的诊断[39]。血清胆红素可见升高，但不明显，患者可不表现出黄疸。血清肌酐升高考虑与肾脏灌注不足有关。

3.3 诊断及鉴别诊断

HH的一个特征性肝酶模式是，在疾病开始时AST高于ALT，达到峰值后，AST比ALT下降更快。因此，AST/ALT的比值在3天内从＞1逆转为＜1。在临床实践中，发现转氨酶的快速上升和随后的下降以及AST/ALT比值的逆转时，应高度怀疑出现HH。Abolsoud及其同事记录了565例HH患者的肝酶升高的典型模式[13]。AST的定义临界值没有普遍确定（从5到20倍ULN）。Van Den Broecke及其同事提出，AST/ALT、INR和肌酐构成了三种生化异常，可能提示HH的诊断[3]。HH通常是一种临床诊断，当诊断不明确时，可行肝穿刺活检术明确诊断。

极高血清转氨酶的鉴别诊断包括病毒性肝炎、中毒性肝炎或药物性肝炎、自身免疫性肝炎或肝外伤。在病毒性肝炎患者中，因为病毒是一种持续的致病因素故血清转氨酶水平下降速度缓慢。如果排除损伤因素，HH和毒素或药物诱发疾病患者的高血清转氨酶水平下降加快。毒素或药物性肝损伤患者有相应的病史，自身免疫性肝炎通常伴有异常自身抗体的特征模式，如抗光滑肌肉和抗核抗体，以及明显的高丙种球蛋白血症。此外，INR、血清肌酐和LDH的增加支持HH诊断[40]。

除常规实验室检查评估外，吲哚菁绿（ICG）血浆消失率是具有诊断及判断预后的有效指标，在其注入体内与血浆蛋白结合后，高效、选择地被肝细胞摄取，并可经肠道直接排出体外[41]。肝脏成像技术可以提供肝动脉或门静脉充血或灌注减少后的肝静脉扩张的信息[42-43]，超声检查的优点是易于在重症监护室患者床边进行。其他成像技术，如计算机断层扫描或磁共振成像，不是诊断所必需的，但可能有助于排除其他原因。实验室检查异常的具体情况也有助于排除其他诊断。

4 治疗

目前尚无HH治疗的随机对照临床试验。因此，临床常用治疗和建议多数来自综述和专家意见。治疗上主要针对原发疾病，纠正心力衰竭、抗感染、改善缺氧、补充血容量等，例如予以强心、利尿、使用血管活性药、使用抗生素、使用呼吸机辅助通气、输血制品、营养支持及其他脏器的支持治疗等。目前针对原发病的治疗是公认的有效方法，特效治疗方法还在研究中。

HH应在重症监护室接受心肺支持治疗。优化氧合和机械通气是治疗的基础。心脏病如急性心肌梗死应进行相应的治疗，如抗血小板治疗、溶栓、肝素和初次血管成形术[33]。

感染性休克患者应从适当的抗生素开始治疗，血流动力学治疗应包括优化等渗盐水的容量将中心静脉压增加至8～12 mmHg。使用去甲肾上腺素将平均动脉压调整至65 mmHg及以上。如果心输出量低，应使用正性肌力药物。血流动力学复苏的目标是保持尿量高于0.5mL/kg/h[44]。

HH常伴有糖代谢异常、低血糖或糖尿病高血糖。低血糖定义为血糖水平＜40mg/dL。Fuhrmann等人发现，14%的HH患者出现自发性低血糖，这些患者需要持续输注葡萄糖以维持血糖在正常范围内[16]。在Gitlin和Serio的研究中，9名患者中有6名血糖水平异常，其中3人需要胰岛素治疗[45]。控制高血糖的合理管理目标应为血糖＜150 mg/dl[33]。血糖控制至关重要，由危重患者的高代谢引起的高血糖比低血糖更常见[3]。

高氨血症是HH患者的另一种代谢异常[36]。然而，高氨血症在HH患者脑病中致病机制尚不清楚，因为感染或脑灌注不足也可引起脑病。有很多学者建议采取措施减少HH的高氨血症，但也有不同意见。Acharya及其同事在一项随机对照研究中表明，低氨药物L-鸟氨酸L-天冬氨酸（LOLA）对患有急性肝衰竭的HH患者没有益处[46]，降低血氨的药物在HH患者中的应用有待进一步研究。分子吸附再循环系统（MARS）旨在从血液中去除蛋白质结合和水溶性有毒代谢物，Drolz及其同事报告了一例严重HH患者成功接受MARS治疗的案例[17]。

他汀类药物可能通过改善肝脏微循环和内皮功能、抑制炎症、减少血小板聚集、以及减轻肝脏缺血和再灌注损伤来缓解HH的发展。在一项针对危重患者的前瞻性队列研究中，他汀类药物预处理与HH发生率降低相关。87名ICU患者在入院后48小时内发生HH，其中未接受他汀类药物治疗的患者HH发生率为11%，而入院前接受他汀类药物治疗的患者HH仅为5%[47]。但是，目前还没有临床试验验证他汀类药物治疗HH的效果。

HH多由心力衰竭、呼吸衰竭、休克等诱发，所以肾脏低灌注是存在的，有研究证明肾脏替代疗法提高了28天的生存率[48]。有些学者建议使用N-乙酰半胱氨酸，避免过度的血管充盈进而最大限度地减少肝功能衰竭，并且鉴于多巴酚丁胺的正性肌力和血管舒张作用，更倾向于在低心脏指数患者中使用多巴酚丁胺[11,49-51]。

5 预后

HH的预后较差，发病后一个月内的病死率约为50～60%[17]。一些检测指标，如AST、LDH、INR[16]、黄疸和动脉氨等，可以预测不良预后。AST水平达到峰值与疾病严重程度评分（简化急性生理学评分，SAPS-II）相关；AST峰值水平较高的患者疾病评分较高，AST升高的程度与28天死亡率显著相关[3]。HH患者新发黄疸与并发症发生率增加相关（54%有黄疸，35%无黄疸；P＜0.05），主要是感染、肾脏和胃肠道并发症。与无黄疸的患者相比，有黄疸的患者一年生存率显著降低（8%比25%，P＜0.05）[52]。Drolz等人发现，入院时动脉氨水平与肝性脑病独立相关（p＜0.01），动脉氨浓度峰值是HH患者28天死亡率的独立预测因子[36]。

另一项研究表明，高磷血症和严重的脑病是HH发病数周内预后不良的独立和重要预测因素[32]。未测量的阴离子是代谢性酸中毒的指标。强离子间隙（SIG）是对未测量阴离子的定量测量。SIG值与AST和ALT呈正相关。未测量的阴离子升高可能表明HH患者的组织损伤，并与死亡率相关[53]。以上指标均代表肝脏损伤。吲哚菁绿血浆消失率（ICG-PDR）代表功能性肝脏质量。Horvatits等比较了序贯器官衰竭评估（SOFA）、动脉血清乳酸、AST水平、INR和ICG-PDR的诊断准确率。他们发现，在HH患者中，ICG-PDR是28天死亡率的最佳预测指标[41]。Aboelsoud等[13]析发现年龄越大，SAPS-II、LDH、INR和胆红素水平越高，伴有AKI和血管升压药的需要等因素都与死亡率增加有关.姬琛华等研究发现冠心病、糖尿病是影响其预后的危险因素[54]。

综上所述，HH在临床上并不罕见，但多见于重症监护病房。其病死率很高，应该引起重视。HH诊断基于三个因素：潜在的临床状况、血浆转氨酶水平的突然、急剧、短暂升高，以及排除肝细胞坏死的其他原因。管理策略侧重于治疗潜在的疾病，并积极预防并发症。早期识别，及时干预，去除诱因联合对症支持治疗可以明显降低病死率。