妊娠期糖尿病并发子痫前期的研究现状

王玲，吴栋才

（海南省人民医院产科,海南 海口 570203）

0 引言

随着我国孕产人群增加，近年来妊娠期糖尿病（gestational diatebes mellitus，GDM）在我国不同地区报道的发病率为6.54%～19.7%[1-3]。GDM患者血糖控制欠佳易出现多种并发症，其中尤以子痫前期（preeclampsia，PE）为代表的心血管疾病表现较为严重。在孕产妇死亡原因中，因子痫前期引起的死亡率高达10%～15%[4]，严重威胁母婴安全。目前，GDM患者并发PE的机制研究甚多，但临床上缺乏规范监测GDM及预防PE的管理方式。本文就两者的研究现状进行综述，探讨有效的临床监测方法，强化对疾病的临床管理。

1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠期前无或未发现糖代谢紊乱，但在妊娠后发生或首次发现的糖代谢异常，临床常用75g 口服葡萄糖耐量试验的方式进行诊断，空腹及服糖后1h、2h的血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5mmol/ L(92、180、153mg/dl)，若任何一项血糖值达到或超过上述标准即可诊断为GDM[5]。GDM的发病被认为主要与母体的胰岛素抵抗等相关。在妊娠早中期，胎儿日增的糖需求和孕妇的尿糖量升高，且雌孕激素水平上升提高了糖利用率，妊娠期平均血糖水平较妊娠前显著降低，从而孕妇有大量的糖需求。郭玉玲[6]认为，在此基础上到了妊娠中晚期，母体将出现胰岛素抵抗，胰岛素分泌受限的孕妇难以维持正常血糖水平而发生妊娠期糖尿病。关于胰岛素抵抗，Colomiere的团队[7]发现GDM孕妇身体组织中胰岛素信号分子及葡萄糖转运体表达降低，且这一现象与GDM孕妇胖瘦无关，提出GDM可能导致胰岛素信号转导缺陷来参与发生胰岛素抵抗。此外，Colomiere[8]发现在GDM孕妇母体血中胰岛素信号分子及葡萄糖转运体表达较胎儿血中降低，提出胰岛素信号转导通路的调节由母体主导而非胎儿，进一步解释了胰岛素抵抗现象。在传统的临床诊断方式之外，Colomiere的研究为GDM的监测方式提供了思路。

2 子痫前期

子痫前期主要通过临床表现进行诊断，基于《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[9]，当妊娠20周之后血压符合高血压数值，伴有尿蛋白（24小时尿蛋白≥0.3g，或随机尿蛋白+），或无尿蛋白但合并脏器系统损伤，即可诊断PE。据统计，全球子痫前期发病率约为2%～8%[10-11]，PE在临床上的严重结局往往难以接受。何亚君比较了1080例子痫前期孕妇和540 例未发生子痫前期的孕妇，发现子痫前期孕妇的胎儿窘迫、胎膜早破、产后出血、剖宫产、新生儿窒息、低出生体质量儿等发生率均高于未发生子痫前期的孕妇[12]。PE的发病机制目前仍在挖掘阶段，考虑是为多因素、多机制、多通路致病[13]，胎盘发育障碍是核心病理基础。主流学说为Gathiram的“两阶段学说”[14]：一阶段为临床前期、尚未出现临床征象，即胎盘浅着床，子宫螺旋动脉滋养细胞重铸缺陷，导致胎盘细胞缺血，抗血管生成因子和促血管生成因子间关系失衡，释放多种胎盘因子；二阶段当胎盘因子进入母体血液循环，激活系统炎症反应，且抗血管生成因子和促血管生成因子间关系失衡导致血管内皮损伤，引起子痫前期的多种临床表现。如何在这两个阶段中寻找到预测PE的有效指标，有助于早期筛查子痫前期，并可提出预防和干预措施。

3 妊娠期糖尿病如何并发子痫前期

目前关于PE的诸多研究中，血管内皮损伤作为PE的基本病理变化成为热点。在一项关于糖尿病肾病的研究中，Forbes[15]提出氧化应激是糖尿病肾病的主要致病机制，而高血糖通过多元醇通路活化、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C活化、己糖胺通路过度激活等氧化应激机制直接或间接地影响血管内皮细胞。GDM孕妇的高血糖状态通过氧化应激损伤血管内皮细胞，使扩血管因子合成减少，而缩血管因子合成增加，促使了血管痉挛。血管内皮受损、内皮细胞壁增厚、血管痉挛、小血管管腔狭窄，影响子宫螺旋小动脉重铸，胎盘浅着床使得血流灌注不足，潜移默化中营造了一个缺血缺氧的环境改变，正是子痫前期发病机理之一。

3.1 多元醇通路

其作为糖代谢途径之一，在正常血糖水平时处于“怠工”状态，进入该通路的葡萄糖流量不足3%，而高血糖则激活了该通路。Tiwari AK等人提到，高血糖状态下，进入多元醇通路的葡萄糖流量可较正常血糖水平状态时增加大于30%[16]。而这一现象使还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH消耗增多，山梨糖醇和果糖产生增加。Brownlee在研究中提出[17]，山梨糖醇和果糖在内皮细胞内的堆积过多引起渗透压升高，高渗压造成血管内皮细胞内水肿，导致血管内皮细胞膜性结构和细胞交换功能发生障碍，造成了血管内皮细胞的直接损害。此外，Wu J等人[18]回顾糖尿病及其并发症中生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH的氧化还原失衡原因时，发现其氧化还原的下调打乱了氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽的平衡，阻碍了谷胱甘肽对细胞内氧化应激水平的抑制功能，通过氧化应激间接损害血管内皮细胞。

3.2 晚期糖基化终末产物( advanced glycation end products，AGEs)

AGEs是机体正常生理过程产生的不可逆终末产物，但高血糖会加速其生成。刘青波等人提及[19]，当AGEs与表达AGEs受体的血管内皮细胞结合后，可产生氧自由基来激活炎症因子，启动氧化应激机制，改变血管内皮细胞的形态和细胞骨架，产生细胞裂隙、增加血管通透性，造成血管内皮细胞的凋亡，直接损害血管内皮细胞。此外，Veiraiah在一项脂蛋白糖基化与血管关系的研究中发现[20]，AGEs 可促进氧化低密度脂蛋白和糖基化低密度脂蛋白生成增多，这两类脂蛋白被巨噬细胞吸收后可刺激形成泡沫细胞，而泡沫细胞可引发动脉粥样硬化，这间接造成了血管内皮细胞的损害。

3.3 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）

Ding Y等人[21]通过一项体外高血糖状态的模拟实验，来测试人冠状动脉内皮细胞中扩血管因子一氧化氮的生成和一氧化氮合酶的表达，发现一氧化氮生成减少、一氧化氮合酶表达下降，而使用 PKC抑制剂后可抑制该现象，这一结果提示高血糖也许通过激活PKC减少扩血管来干扰正常的血管内皮功能。Kizub等人则认为[22]，PKC的激活不单通过一氧化氮生成减少影响血管舒张，还激活了由内皮素-1、前列腺素E2和血栓素A2介导的血管收缩，令血管舒缩功能失衡，间接损害血管内皮细胞。

3.4 己糖胺合成通路

其作为糖代谢途径之一，最终产物是二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺。血糖水平高时，通过该途径产生的过量二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺会增加血管内皮细胞中部分生长因子的表达，从而影响血管重构的调节功能和导致动脉粥样硬化[23]，亦间接损害血管内皮细胞。

4 监测及预测妊娠期糖尿病并发子痫前期的发生

4.1 血糖及糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c）监测

苏念军等人[24]对比178例并发或不并发PE的妊娠合并糖尿病患者，分析得出糖化血红蛋白、空腹血糖明显升高是并发PE的危险因素。殷莹等人[25]对60例单纯GDM和50例GDM合并PE的患者进行糖化血红蛋白、空腹血糖等指标的监测并比较孕产结局，进一步证实糖化血红蛋白、空腹血糖是PE的独立危险因素，认为应在整个孕期规范化监测，避免不良妊娠结局的发生而增加剖宫产率及早产率。对于监测血糖，吴英等人[26]将197例GDM的孕妇分为三组不同频率监测，提出经饮食调整和运动控制血糖水平的孕妇可以隔天监测血糖水平，而采用胰岛素控制血糖的患者仍要每天监测以减少PE的发生。对于监测糖化血红蛋白，Hiilesmaa等人[27]的研究中发现，在妊娠前半期，孕期HbA1c每增加1%，PE的发生率增加至160%；而HbA1c每下降1%，子痫前期的发生率下降至60%；但在妊娠后半期，HbA1c的变化不能改变PE的发生率。因此，孕期中规范化监测血糖及糖化血红蛋白应被重视和普及。

4.2 血清Lipocalin-2、sFlt-1（soluble fmslike tyrosine kinase-1）和PIGF（placental growth factor）监测。

Tan等[28]实验证实了高胰岛素可致血清Lipocalin-2水平升高，并推测其是通过胞内磷脂酰肌醇激酶和丝裂原活化蛋白激酶的途径来产生影响。张秀芝等[29]经研究正常妊娠组（对照组）、妊娠期糖尿病组（GDM组）、子痫前期组（PE组）、妊娠期糖尿病并发子痫前期组（GDM-PE组）发现，Lipocalin-2在GDM、PE及GDM-PE组表达均高于对照组，且在GDM-PE组的表达明显高于GDM组和PE组；sFlt-1在GDM、PE及GDM-PE组表达均高于对照组，且在PE及 GDM-PE 组表达均高于GDM组；PIGF表达在GDM、PE及GDMPE组均低于对照组。因此张秀芝提出[29]，血清Lipocalin-2和 sFlt-1水平在GDM并发PE患者中会明显升高，且PIGF水平会明显降低。在孕期三个指标联合应用于早期预测GDM并发PE具有重要临床意义。

4.3 同型半胱氨酸（homocysteine，hcy）监测

Golbalar等[30]通过动物实验证实了高hcy可致胰岛素抵抗，高浓度的hcy在被氧化过程中产生的过氧化氢和超氧离子自由基可致内皮细胞受损、缩血管因子合成增加，继而引发小血管收缩痉挛、微循环障碍、组织缺氧，基于此推测hcy与GDM发病相关。沈卫等人[31]也通过收集病例及标本分析，证实了hcy水平的升高与GDM及PE等妊娠期高血压疾病的相关性。监测hcy，对于临床管理GDM及PE值得参考。

5 思考与展望

对于妊娠期糖尿病并发子痫前期这一疾病现象，本文主要针对高血糖方面展开了考究及阐述，从第一阶段学说的角度来推测PE的发病来由。而当PE已进入第二阶段临床表征时，GDM又是通过何种机制影响PE，目前仍缺乏较强的证据来支持某一学说。

作为临床常用的监测指标，血糖管理和糖化血糖蛋白监测虽普通却大有研究空间，诸如血糖监测的频次、监测的方式、不同孕期如何把控监测阈值、如何有效判读糖化血红蛋白数值，都能更有效预防并发症的发生。反之，若先发生了PE，相关的影响途径下，是否也将提高GDM的发病率。同时，临床可以通过监测诸如血清Lipocalin-2、sFlt-1、PIGF、hcy等特定指标，实现GDM并发PE的早期预警。

期望更多的研究展示，提出对于GDM并发PE更详细的解释，来丰富疾病的认知。同时应挖掘更多监测指标，提出更简单高效的临床监管方法，规范并完善临床管理，真正解决这一危害母婴生命安全的棘手难题。