治疗伴有中至严重血小板减少的骨髓纤维化新药——枸橼酸帕西替尼(pacritinib citrate)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司， 武汉 430061)

在美国，骨髓纤维化患者约有21 000例，其中2/3患有血小板减少症或贫血，通常由其他经批准疗法的药物毒性引起。严重血小板减少症的定义为血小板计数≤50×109·L-1，发生在1/3的骨髓纤维化人群中，预后很差，患者总生存期仅为15个月。枸橼酸帕西替尼(pacritinib citrate) 是一款新型的口服激酶抑制药，对Janus相关激酶2(Janus kinase 2，JAK2)、FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3，FLT3)、白细胞介素-1受体相关激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinases-1，IRAK1)和集落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R )激酶具有特异性。JAK激酶家族是信号转导途径中核心成分，对正常血细胞生长发育、炎症细胞因子表达和免疫反应至关重要。这些激酶的突变被证实与多种血液相关癌症产生有直接关系，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。除骨髓纤维化外，由于对c-fms、IRAK1、JAK2和FLT3激酶的抑制作用，帕西替尼的激酶谱显示其对急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、慢性单核粒细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)具有潜在治疗作用。pacritinib暂译名为帕西替尼，亦译为帕瑞替尼、帕克替尼、帕格雷替尼等，代号SB1815，英文化学名为(2E，16E)-11-[2(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14，19-dioxa-5，7，27-triazatetracyclo[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]-heptacosa 1，(25)，2，4，6，8，10，12(26)，16，21，23-decaene citrate；中文化学名为枸橼酸(2E，16E)-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-14，19-二氧杂-5，7，27-三氮杂四环[19.3.1.1 并(-2，6).1 (8，12 )]-十七碳烯1，(25)，2，4，6，8，10，12 (26)，16，21，23-癸烯。枸橼酸帕西替尼有效成分是帕西替尼，枸橼酸盐是制备制剂的稳定成分，以下分别简称帕西替尼和帕西替尼胶囊。帕西替尼由美国细胞疗法公司开发，Onyx制药公司签订开发和商业化协议，成立美国CTI生物制药公司，重点开发帕西替尼用于治疗骨髓增生和移植物抗宿主病等疾病。2009年1月签订开发和商业化修订协议。Onyx获得帕西替尼在欧盟、美国和加拿大所有潜在适应证开发和商业化期权。S*BIO在行使期权前行使开发成本投入的责任。行使期权后，S*BIO将从Onyx获得一次性费用、开发和销售里程碑付款及销售特许权使用费。2010年5月，该协议扩展到包括血液系统恶性肿瘤和骨髓增生性疾病的其他适应证。S*BIO负责帕西替尼临床开发。S*BIO和Onyx后来于2011年5月重组协议。S*BIO在欧盟重新获得帕西替尼的使用权，目前能够独立推动发展。2012年4月，成立CTI生物制药公司，与美国S*BIO和Onyx制药公司重新签订协议，CTI生物制药公司将收回帕西替尼全球开发权利。2020年10月13日CTI 生物制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交滚动新药申请(NDA)，寻求批准帕西汀用于治疗血小板计数≤50×109·L-1的骨髓纤维化。2022年2月28日，美国FDA批准枸橼酸帕西替尼胶囊上市，商品名Vonjo®，用于治疗成人血小板计数低下的中高危原发性或继发性真性红细胞增多症(polycythemia vera)后或原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)的骨髓纤维化。2008年3月，帕西替尼获美国FDA授予治疗原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后骨髓纤维化的孤儿药资质(orphan drug designation，ODD)。2014年8月，美国FDA授予帕西替尼快速通道资格(fast track eligibility，FTD)，用于治疗中危至高危骨髓纤维化，包括但不限于伴有疾病相关的血小板减小症的患者、接受其他JAK2抑制药治疗经历治疗期间出现的急性血小板减小症的患者、对其他JAK2疗法不耐受或症状控制不良的患者。帕西替尼能特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R激酶，避免抑制JAK1激酶药物带来潜在的不良反应。美国正加速批准基于脾脏体积减小证明帕西替尼临床试验的疗效，持续的批准取决于进一步临床试验的完成以确认脾脏体积减小的益处。帕西替尼先前探索的其他适应证，如AML、结直肠癌、淋巴瘤的临床开发已停止[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 在为期6个月对rasH2转基因小鼠进行致癌、致突变和生育障碍的实验中，均未观察到帕西替尼有致癌变的作用。在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，分别对雄、雌性大鼠喂食帕西替尼，按血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约为人用剂量的0.004倍和0.014倍。在致癌性评估期间，小鼠和大鼠获得帕西替尼接触量远远低于推荐人体剂量下所观察到接触量。帕西替尼在细菌致突变Ames试验无致变性，体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中无致碎屑性，小鼠体内微核试验中无致突变性[1-2]。

1.2对生殖能力的影响 一项雄性BALB/c小鼠生育能力研究中，与未经治疗的雌性小鼠同笼饲养前，喂食帕西替尼≥70 d。任何剂量的帕西替尼对子宫植入、肉眼观察生殖器官重量和精子评估均无影响。喂食帕西替尼213.4 mg·kg-1·d-1，按体表面积计算约为人用剂量3.0倍，雄性BALB/c小鼠的交配和生育指数降低。在CD-1小鼠生育和早期胚胎发育研究中，观察到剂量高达250 mg·kg-1·d-1，按体表面积计算约为人用剂量3.0倍，对雄或雌小鼠生殖性能无影响，包括交配、生育、发情周期和宫内存活率的评估[1-2]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 帕西替尼是一种口服激酶抑制药，具有对抗野生型JAK2、突变型JAK2 V617F和FLT3的活性，有助于传递对造血和免疫功能重要的许多细胞因子和生长因子的信号。骨髓纤维化通常与JAK2信号失调有关。帕西替尼对JAK2的抑制活性高于JAK3和TYK2。在临床相关浓度下，帕西替尼不抑制JAK1，对其他细胞激酶(如CSF1R和IRAK1)具有抑制活性，其临床相关性尚不清楚。

2.2药效学 骨髓增生症与真性红细胞增多症和原发性血小板增多症一样，都是一种典型的费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤(negative myeloproliferative neoplasm，NMPN)。这些克隆性造血干细胞疾病的特征是骨髓细胞的增殖。骨髓增生是最具侵袭性的骨髓增生性肿瘤(MPN)，常见临床表现包括细胞减少、脾脏明显的肿大和体质症状。潜在的发病机制涉及JAK/信号转导子和转录激活子(signal transducers and transcription activators，STAT)途径的异常激活[1-3]。

2.2.1体外抗MPN激酶的活性 帕西替尼是野生型JAK2、jak2v617f基因、FLT3的强效、选择性抑制药。JAK2和FLT3有助于参与造血和免疫过程各种细胞因子和生长因子的信号传导。JAK2突变jak2v617f基因促进JAK2的组成性激活，常见于多发性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化患者。帕西替尼还抑制IRAK1和CSF1R等激酶。值得注意的是，帕西替尼在临床相关浓度下对JAK1没有活性。在没有JAK1抑制的情况下，抑制JAK2可能有助于帕西替尼相关的骨髓抑制作用的缺乏。帕西替尼抑制MPN激酶的50%浓度(IC50)分别为23 nmol·L-1、19 nmol·L-1和23 nmol·L-1。帕西替尼是一种口服JAK2/ IRAK1抑制药，不抑制JAK1。帕西替尼用于治疗血小板计数<50×109·L-1的中、高危原发性或继发性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化的成人。美国加速批准是基于帕西替尼受体在代号PERSIST-2的临床试验中脾脏体积减小的证明。继续批准的条件是正在进行代号PACIFICA临床试验将要完成，以确认这种脾脏体积减小的临床益处。帕西替尼在体外抑制健康受试者扩增红系祖细胞中信号转导子和转录激活子5(transcriptional activator 5，STAT5)蛋白的磷酸化与剂量呈正相关。单剂量服用帕西替尼400 mg可适度抑制健康受试者全血中白细胞介素-6诱导的STAT3磷酸化。健康受试者和真性红细胞增多症患者扩增红系祖细胞，与帕西替尼剂呈正相关地抑制下游STAT5磷酸化，有效阻断内源性红细胞骨髓细胞集落形成。帕西替尼在小鼠肝脏疾病模型中，与溶媒对照组比较，帕西替尼治疗小鼠肝实质面积显著减小(P<0.05)，说明帕西替尼能减少小鼠模型肝细胞和骨髓增生性疾病增生。帕西替尼对JAK2V617F小鼠模型喂食剂量呈正相关，显示可改善肝脏肿大和脾肿大症状[1-3]。

2.2.2心脏电生理学 一项为期24周的研究，54例骨髓纤维化患者每天2次给予帕西替尼胶囊200 mg，QTcF间期相对于基线最大均值变化为11 ms，90%CI(5，17)ms[1-3]。

2.3药动学 帕西替尼稳态血药浓度最大均值(Cmax)与变异系数(coefficient of variation，CV)为8.4 mg·L-1(32.4%)，AUC为95.6 mg·h·L-1(33.1%)；骨髓纤维化患者每日2次服用帕西替尼胶囊200 mg。帕西替尼药动学以低于剂量正相关增加。口服帕西替尼胶囊200 mg，每天2次，蓄积率为386%，1周内达到稳态[1-3]。

2.3.1吸收 帕西替尼在服药后4～5 h内达到Cmax。进食时对服用帕西替尼的药动学无显著影响，进食高脂餐时，口服帕西替尼胶囊200 mg，不影响其药动学。

2.3.2分布 骨髓纤维化患者每日服用帕西替尼胶囊200 mg，每天2次，帕西替尼稳态分布时表观分布体积中位数及范围为229 L(156～591 L)。帕西替尼的血浆蛋白结合率约98.8%

2.3.3代谢 帕西替尼主要由CYP3A4同工酶代谢。循环中成分和药理活性主要是原型药。血浆中两种主要代谢物M1和M2分别占原型药接触量的9.6%和10.5%。

2.3.4消除 帕西替尼稳态表观清除率均值与CV为2.09 L·h-1(33.1%)，平均有效半衰期与CV为27.7 h (17.0%)。

2.3.5排泄 健康成人受试者单次口服带放射性标记的帕西替尼400 mg后，87%放射性从粪便回收，6%从尿液回收。粪便排泄物为原型药，尿液排泄0.12% 原型药。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄、性别、体质量或种族。服用帕西替尼胶囊的药动学在临床上差异无统计学意义。对于轻度肾损伤患者，肾小球滤过率(eGFR)估算值为30～89 mL·min-1，经肾脏疾病饮食调整MDRD研究方程评估后，与eGFR≥90 mL·min-1健康受试者比较，服帕西替尼胶囊后，Cmax和AUC数值相似；对于重度肾功能受损者，eGFR为15～29 mL·min-1和正在血液透析受试者，eGFR<15 mL·min-1，Cmax和AUC增加约30%。肝功能损伤患者和28例健康受试者比较研究肝损伤对帕西替尼药动学的影响，单次服用帕西替尼胶囊400 mg后，肝损伤受试者与肝功能正常者比较，帕西替尼AUC几何均值均降低，轻度肝损伤(Child Pugh A)、中度肝损伤(Child Pugh B)或重度肝损伤(Child Pugh C)分别下降8.5%，36%和 45%。与正常肝功能受试者比较，帕西替尼Cmax几何均值分别降低22%，47%和57%。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展治疗伴有中至严重血小板减少的骨髓纤维化患者2150 例，其中Ⅰ期临床12批254例；Ⅰ/Ⅱ期临床4批248例；Ⅱ期临床8批374例；Ⅲ期临床4批1276例；合计28批2152例，在美国FDA批准上市之际，绝大部分临床试验已完成，尚有1批Ⅲ期临床试验还在进行中，预计至2025年全部完成[2-5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①中度1或2或高危骨髓纤维化；②签署知情同意书后的任何时间血小板计数减少；③体检时可触及脾肿大≥5 cm；④骨髓纤维化评估标准(PN-SAF TSS 2.0)，症状总分≥13，不包括不活动问题；⑤患者依赖血小板或红细胞输注符合条件；⑥有足够的白细胞计数(blast计数低)、肝功能和肾功能正常；⑦至少6个月前接受脾脏辐射；⑧先前骨髓纤维化治疗后至少1～4周，包括任何红细胞生成药或血小板生成药；⑨未怀孕，未哺乳，同意使用有效的节育措施；⑩能够并愿意接受频繁的磁共振成像(MRI)检查或X射线断层扫描(CT)评估，并使用患者报告的结果工具完成症状评估[2-5]。

3.1.2临床试验排除标准 ①之前使用>2种JAK2抑制药或帕西替尼治疗；②JAK2抑制药治疗前没有最大累积值；③有或计划进行脾脏切除手术或异基因干细胞移植史；④持续的胃肠道疾病，如克罗恩病、炎症性肠病、慢性腹泻或便秘；⑤筛查期间需要住院治疗的活动性出血；⑥心血管疾病，包括近期病史或目前临床症状和未控制的：充血性心力衰竭、心律失常、心绞痛、QTc间期延长或其他QTc间期危险因素、心肌梗死；⑦过去3年内除某些局限性皮肤癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌或膀胱癌以外的其他恶性肿瘤；⑧其他正在进行的、无法控制的疾病[包括获得性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和活动性甲型、乙型或丙型肝炎]、精神障碍或社会状况，这些都会妨碍患者的良好护理；⑨预期寿命<6个月[2-5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①脾脏体积缩小，时限为从基线检查到第24周，通过MRI或CT测量，患者达到脾脏体积减小≥35%。②症状总分(total symptom score， TSS)降低，时限为从基线检查到第24周，根据骨髓增生性肿瘤症状评估表2.0(MPN-SAF TSS 2.0)症状总分降低50%。对症状(疲劳、早饱、腹部不适、盗汗、瘙痒、骨痛和左侧肋骨下方疼痛)的回答[从0(缺席)到10(最糟糕的想象)]用于计算症状总分(TSS)[2-5]。

3.2临床试验 一项重要的枸橼酸帕西替尼胶囊治疗高危原发性乳腺癌患者治疗失败后继发真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后，出现骨髓纤维化，代号为PERSIST-2进行Ⅲ期临床试验。目的是比较JAK2抑制药帕西替尼与最佳治疗方案(BAT)，包括鲁索利替尼的疗效和安全性。随机临床试验对骨髓纤维化患者和血小板减少症患者招募431例，包括成人原发性或继发性骨髓纤维变性患者，若受试者具有中风险1级、中风险2级或高风险，则符合《疾病动态国际预后评分系统(disease dynamics international prognostic scoring system，DIPSS)》的条件。血小板计数≤100×109·L-1，左侧肋缘下方可触及脾肿大≥5 cm。311例受试者符合临床试验标准，患者按1：1：1的比例随机接受A组(n=104)，帕西替尼胶囊400 mg，每天1次；B组(n=107)，帕西替尼胶囊200 mg，每天2次；C组(n=100)，最佳治疗方案(BAT)，BAT试剂可以单独使用，按护理标准临床指示的顺序和间歇组合，包括任何医生选择的骨髓纤维化治疗，可能包括鲁索利替尼(ruxolitinib)、羟基脲、糖皮质激素、红细胞生成药、免疫调节药、巯基嘌呤、达那唑(danazol)、干扰素、阿糖胞苷、美法仑(melphalan)。BAT不包括治疗(“观察和等待”)或症状导向治疗，无骨髓纤维化特异性治疗[2-5]。

3.2.1临床疗效评价 Ⅲ期临床试验，纳入基线血小板计数<50×109·L-1患者，其中B组31例，C组32例。第24周检查，脾脏体积减小≥35%者， B组可评价例数为9例(29.0%)，95%CI(14.2，48.0)%；C组可评价例数为1例(3.1%)，95%CI(0.1，16.2)%；B组与C组的差距为25.9%，95%CI(4.3，44.5)%[2-5]。

3.2.2临床疗效评价结论 A组或B组均优于C组；在这项311例患者的随机临床试验中，B组比C组治疗血小板减少症明显更有效，C组可用于减少脾肿大的有效疗法，包括鲁索利替尼治疗骨髓纤维化患者的症状和血小板减少，包括既往使用过鲁索利替尼的患者。表明帕西替尼可为骨髓纤维化和基线血小板减少症患者提供一种治疗选择，而目前的治疗方案有限[2-5]。

4 不良反应概况

研发公司仅提供一批代号为PERSIST-2，临床编号为NCT0205578不良反应数据。帕西替尼胶囊200 mg，每天2次，与最佳疗法比较，经24周的治疗，发生不良反应。

可评价的病例数：帕西替尼组106例，最佳疗法组98例。各组发生率≥10%不良反应，分别按不良反应总例数和≥3级不良反应分组，顺序列举如下：腹泻分别为51例(48.1%)和34例(32.1%)及15例(15.3%)和0%；血小板减少为36例(34.0%)和34例(32.1%)及23例(23.5%)和18例(18.4%)；恶心为34例(32.1%)和1例(0.9%)及11例(11.2%)和1例(1.0%)；贫血为25例(23.6%)和23例(21.7%)及15例(15.3%)和14例(14.3%)；周围性水肿21例(19.8%)和1例(0.9%)及15例(15.3%)和0%；呕吐为20例(18.9%)和0%及5例(5.1%)和1例(1.0%)；眩晕为16例(15.1%)和l例(0.9%)及5例(5.1%)和0%；发热为16例(15.1%)和l例(0.9%)及3例(3.1%)和0%；鼻出血为13例(12.3%)和5例(4.7%)及13例(13.3%)和1例(1.0%)；呼吸困难为11例(10.4%)和0%及9例(9.2%)和 3例(3.1%)；瘙痒为11例(10.4%)和2例(1.9%)及6例(6.1%)和0%；上呼吸道感染为11例(10.4%)和 0%及6例(6.1%)和0%；咳嗽为8例(7.5%)和2例(2.1%)及10例(10.2%)和0%[2-5]。

5 适应证

枸橼酸帕西替尼胶囊适用于治疗中度或高危原发性或继发性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化，伴血小板计数<50×109·L-1患者。该适应证根据脾脏体积减小的加速批准，是否继续批准该适应证可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述[1-2]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 枸橼酸帕西替尼只有速释胶囊一种剂型，每粒胶囊含帕西替尼100 mg，相当于枸橼酸帕西替尼140.65 mg[1-2]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 推荐剂量为200 mg，每日2次，口服。枸橼酸帕西替尼胶囊可能会被患者带走，或没有与食物一起服药。枸橼酸帕西替尼胶囊应整个吞服，在服用此药前正在接受其他激酶抑制药治疗的患者必须根据该药物的处方信息逐渐减少或停止服用[2-3]。

6.2.2安全监测 患者口服枸橼酸帕西替尼胶囊前，必须进行全血计数(complete blood count，CBC)、(包括白细胞计数差异和血小板计数)，凝血试验(凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间和国际标准化比值)和基线心电图(ECG)检查，并在患者治疗期间根据临床指示进行监测[2-3]。

6.2.3漏服剂量 如果患者错过一剂帕西替尼胶囊，患者应按计划服用下一剂，剂量按规定， 不应服用额外胶囊来弥补错过的剂量[2-3]。

6.2.4计划手术或其他干预剂量中断 由于风险，在择期手术或侵入性手术前7 d停止服用帕西替尼胶囊，只有在确保止血后才能重新开始服药[2-3]。

6.2.5因不良反应调整剂量 腹泻、血小板减少、出血和QT间期延长必须调整剂量，并接受其他风险最小化建议：帕西替尼胶囊每天2次200 mg为初始起始剂量，每日2次100 mg，为第1次剂量减小；每日1次100 mg，为第2次剂量减小。若不能耐受帕西替尼胶囊将终止用药[2-3]。

①腹泻。新发腹泻，口服抗腹泻药，鼓励口腔充分水合作用；若3级或4级腹泻，每天比基线检查时增加大便≥7次，或需要住院治疗，或严重增加小肠造口后增加肛门大便排出或限制自我护理。继续服帕西替尼胶囊，直至腹泻缓解到≤1级或基线；在末次排便时重启服药；加强抗腹泻疗法；提供油液更换；以最后给定值的50%重新服药[2-3]。

②血小板减少症。有临床意义血小板减少症恶化，持续≥7 d，以上次给药的50%剂量重新启动服用，直至毒性消除后，恢复全剂量治疗[2-3]。

③出血调整剂量。可以继续服药，直到出血消失。若出血复发，以上次给药50%剂量继续服药，若严重出血、再次出血或危及生命的出血，终止服药，给予紧急的干预措施[2-3]。

④QT间期延长的剂量调整。可以继续服药。若QTc延长缓解为≤480 ms或1 s内的基线，第1周，以相同剂量重启服药，若解决时间超过1周，则在减少剂量恢复治疗[2-3]。

7 用药注意事项与警示

7.1出血 经帕西替尼胶囊治疗血小板计数<100×109·L-1患者严重出血发生率为11%，致命出血发生率为2%。在血小板计数<50×109·L-1正在接受帕西替尼胶囊治疗患者中严重出血发生率为13%和致命出血发生率为2%。出血事件≥3次，其定义为在接受帕西替尼胶囊治疗患者中， 15%患者需要输血或介入治疗，相比之下，7%患者接受对照组治疗。由于出血，帕西替尼胶囊治疗剂量减少3%，3%和5%的患者分别出现剂量中断或永久中断。为避免在服用帕西替尼胶囊出现活动性出血患者，并在任何治疗前7 d保持帕西替尼胶囊计划的手术或侵入性程序，应根据临床指示，定期评估血小板计数，使用治疗中断和医疗干预来管理出血[2-5]。

7.2腹泻 帕西替尼胶囊导致约48%患者发生腹泻，对照组为15%。帕西替尼胶囊治疗患者中位缓解时间为2周。随着时间的推移，报告腹泻发病率下降，41%患者在治疗前8周报告腹泻，第8～16周报告腹泻患者占15%，第16～24周报告腹泻患者占8%。在接受帕西替尼胶囊治疗的所有患者中， 3%患者出现腹泻导致治疗中断。2%反应不良的患者出现腹泻，而对照组患者中无此类反应。在开始治疗之前控制已有的腹泻，服用止泻药、补液和剂量调整。首次出现症状时，立即使用抗腹泻药物治疗腹泻。尽管有最佳的支持性护理，但仍需中断或减少严重腹泻患者口服帕西替尼胶囊剂量[2-5]。

7.3血小板减少症 帕西替尼胶囊可导致血小板减少症恶化。因病情恶化， 2%患者的帕西替尼胶囊剂量减少，先前在中至重度血小板减少症患者出现血小板减少症(血小板计数<100×109·L-1)。在帕西替尼胶囊治疗前和治疗期间根据临床指示监测血小板计数。有临床意义的患者中断帕西替尼胶囊持续≥7 d，血小板减少症恶化。在50%的毒性消除后，最后一次给药。如果毒性再次发生，继续服药。毒性消除后，重新启动帕西替尼胶囊治疗，剂量为上次给药剂量的50%[2-5]。

7.4QT间期延长 帕西替尼胶囊可导致QTc间期延长≥500 ms，帕西替尼胶囊治疗组患者比对照组患者多，为1.4%比1.0%。患者自接受帕西替尼胶囊治疗后QTc开始增加，基线检查时≥60 ms，而对照组患者基线检查时≥60 ms，两者的比例为1.9%比1.0%。约3.8%患者报告QTc延长。经帕西替尼胶囊治疗患者和2%对照组患者无尖端扭转型室性心动过速病例出现，应避免对基线QTc>480 ms的患者服用帕西替尼胶囊。药物与帕西替尼胶囊联合服用可显著延长QTc。治疗前和治疗期间应纠正低钾血症。使用帕西替尼胶囊中断服药和电解质管理QTc延长[2-5]。

7.5主要心脏不良事件(major adverse cardiac events,MACE) JAK抑制药用于类风湿关节炎，会增加MACE的风险，包括心血管死亡、心肌梗死和卒中(与TNF治疗组相比受体阻滞剂)，帕西替尼胶囊不适用于这种情况。在开始或继续治疗前，应考虑患者个体的益处和风险，尤其是现在或过去吸烟的患者和其他心血管危险因素。应告知患者严重心血管事件及其发生时应采取的措施[2-5]。

7.6血栓形成 JAK抑制药用于类风湿关节炎增加血栓形成的风险，包括深静脉血栓形成，肺栓塞和动脉血栓形成(与TNF阻滞药治疗组比较)，帕西替尼胶囊不适用于此类患者。有血栓形成症状的患者应及时评估并适当治疗[2-5]。

7.7继发性恶性肿瘤 JAK抑制药是增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的另一种风险，患者中的非黑色素瘤皮肤癌(non melanoma skin concer,NMSC)与TNF阻滞药治疗相比，患有类风湿关节炎，帕西替尼胶囊不适合这类患者。患者目前或过去吸烟者面临的风险更高。在开始或继续治疗前，应考虑患者个体的益处和风险，尤其是患有已知恶性肿瘤的患者(成功治疗NMSC的患者除外)、患有恶性肿瘤的患者以及目前或过去吸烟的患者，应慎服帕西替尼胶囊[2-5]。

7.8感染风险 JAK抑制药与现有的最佳抑制药相比，增加严重感染的另一种风险是骨髓增生性肿瘤、严重细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染，可能发生在接受帕西替尼胶囊治疗的患者身上。延迟开始治疗，直到活动性严重感染得到缓解。观察接受帕西替尼胶囊治疗患者感染的症状和体征，并及时处理。使用主动监测和预防措施[2-5]。

7.9严禁与CYP3A4抑制药或诱导药相互作用 禁止将帕西替尼胶囊与强效CYP3A4抑制药或诱导药合用。避免同时使用帕西替尼胶囊和中度CYP3A4抑制药或诱导药[2-5]。

7.10妊娠妇女用药 尚无有关妊娠妇女服用帕西替尼胶囊可评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，在接触量明显低于推荐人体剂量下，观察到使母体产生毒性和胚胎及胎儿丢失的不良后果。建议孕妇全面权衡对胎儿的潜在风险，综合考虑帕西替尼胶囊对母亲治疗的益处和风险，以及可能造成孕妇对胎儿的风险。给孕鼠喂食帕西替尼30，100或250 mg·kg-1·d-1，从妊娠第6天至妊娠第15天，孕兔也从妊娠第7天，至妊娠第20天，剂量为15，30或60 mg·kg-1·d-1，在这两个物种中，帕西替尼与母体毒性有关，导致植入后小鼠、兔崽流产[2-5]。

7.11哺乳期妇女用药 目前尚无关于帕西替尼在人乳或动物乳中存在的数据及母乳喂养的婴儿，或对产乳汁的影响。考虑到母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，建议在帕西替尼胶囊治疗期间和末次给药后2周内不宜采用母乳喂养婴儿[2-5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司枸橼酸帕西替尼胶囊排他性市场独占权至2027年2月28日期满。研发公司在美国申请3份专利均已授权，US8153632B保护产品品种专利，至2029年1月17日期满，相应的中国专利CN200680050654也已授权，专利期至2026年11月15日期满；US8980873B保护枸橼酸盐专利，专利期至2029年12月9日期满，相应的中国专利CN201080032627已授权，专利期至2030年7月14日期满；US9573964B保护产品结构类型，专利期至2033年2月20日期满，相应的中国专利CN200680050676已授权，专利期至2026年11月15日期满。