艾滋病与结核病共患机制研究进展

李黎 陶利 钟雪梅 杨博逸

新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院呼吸与危重症医学科，新疆喀什 844000

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一种RNA逆转录病毒，通过感染免疫细胞致使机体免疫系统瘫痪，从而导致各种疾病在机体内蔓延，最终导致艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）[1]。结核病（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的一种主要通过呼吸道传播的传染性疾病，对全球的公共卫生造成了严重的威胁[2]。TB是HIV感染患者最常见的机会性感染和死亡的主要原因之一，但二者共感的机制尚不清楚，因此，本文就目前HIV与TB双重感染（HIV/TB co-infection，HIV/TB）的相关机制作一综述。

1 HIV/TB的流行病学

2021最新报告指出，2020年全球新发TB患者987万，我国占84.2万，仅次于印度，居全球第二位[3]。我国AIDS发病也呈现流行趋势，据中国疾病预防控制中心最新统计，截至2020年底，全国有105.3万艾滋病毒感染者，累计报告死亡人数35.1万人[4-5]。AIDS和TB仍是我国重大的公共卫生问题。TB是AIDS患者最常见的机会性感染和死亡的主要原因之一，据2016年数据，HIV阳性患者中有130万人共患TB，其中有37.4万死于HIV/TB共患，这一数字大大超过了全球仅AIDS患者的死亡人数[6]。因此，HIV/TB患者的死亡风险显著高于TB或HIV感染患者，是“致命的人类共患病”[7]。

2 HIV/TB的发生机制

2.1 Mtb增强HIV-1在肺中的复制

HIV-1感染可使TB患者肺部的Mtb、HIV病毒载量大幅度增加[8]，主要由以下几方面原因所致。首先，TB主要引起的是迟发性超敏反应Ⅳ型，伴随肉芽肿形成伴干酪样坏死[9]。Mtb感染可引起CD4+T淋巴细胞大量聚集到肺部，产生肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon γ，IFN-γ）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和白介素-8（interleukin-8，IL-8），这些细胞因子与巨噬细胞、粒细胞和成纤维细胞共同组成肉芽肿[10]。肉芽肿的存在可将Mtb感染部位与未受累肺部组织隔离开来限制Mtb传播[11]，但HIV感染可使机体免疫功能受到抑制，从而导致肉芽肿周围聚集的免疫细胞减少，破坏肉芽肿结构，从而促使Mtb大量增加，加速疾病进程[12]。其次，Mtb和它的细胞壁成分脂阿拉伯甘南聚糖（lipoarabinomannan，LAM）可激活TNF-α及IL-13，从而激活NF-κB炎症通路，诱导IL-6大量释放，引发机体炎症反应[13]。而TNF-α的存在可通过激活NF-κB炎症通路启动HIV-1的长末端重复序列（long terminal repeated，LTR）转录，进而增加HIV-1在单核巨噬细胞中的复制[14]。最后，Mtb感染还可以使单核细胞和巨噬细胞所分泌的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）升高2.7倍，而MCP-1可以激活HIV的转录，使得在结核感染区域的HIV转录量升高，加速病毒增殖，使病情极具恶化[15]。因此，Mtb感染会增加HIV在机体内的复制，导致HIV/TB病情更严重，危害更大。

2.2 HIV/TB机制与免疫有关

HIV/TB的发病机制与机体免疫有着重要关系，当Mtb侵入机体，T细胞释放大量IFN-γ以应对Mtb侵染，CD4+T细胞是抑制Mtb感染过程中最重要的T细胞[16]。但HIV感染会导致CD4+T细胞耗竭，使机体丧失免疫功能，从而抑制CD4+T细胞清除Mtb，因此CD4+T细胞在HIV/TB机制发挥着很重要的作用[17]。

CD4+T细胞通过分化成辅助性T细胞（helper T cell，Th）和调节性T细胞（regulatory cells，Treg），发挥其调节机体免疫及炎症反应的功能。近年来研究发现，Th17细胞和Treg细胞的分化和活化在抵抗HIV病毒的扩增和侵染中起着关键作用[18]。在正常情况下，Th17/Treg比例相对稳定，处于动态平衡状态，但在炎症和免疫缺陷过程中，Th17细胞或Treg细胞数量的变化以及与其释放相关因子表达水平的改变会导致Th17/Treg免疫轴失衡，进而使HIV/TB患者病情加重[19]。

在免疫系统中，除CD4+T细胞外，巨噬细胞是参与调节机体的一线免疫细胞，可起到检测病原体并在机体需要时启动炎症反应的作用。HIV和Mtb均可侵染肺泡巨噬细胞[20]，在HIV/TB共感过程中，HIV与Mtb都可改变巨噬细胞的杀菌功能，将肺免疫环境变为一种更有利于病原体复制的环境[21]。当Mtb存在时，HIV侵染机体可使巨噬细胞吞噬HIV的能力增强，将HIV暴露在溶酶体中，但这一过程并不会使HIV更易于被溶酶体水解，相反，Mtb的存在导致HIV更易在囊泡中存活[22]。所以肺泡巨噬细胞感染的HIV-1病毒会更加严重地损害巨噬细胞的吞噬功能和其他免疫功能，导致肺部感染的风险增加[8]。

因此，HIV/TB机制之一为HIV侵染造成的CD4+T细胞的缺乏造成机体不能应对Mtb的侵染，从而导致疾病的发生发展。

2.3 HIV/TB机制与炎症小体有关

炎症反应由多种机制调控，除了上文提到的免疫细胞以及巨噬细胞，炎症小体也是其中重要的一环。炎症小体是一种多聚蛋白复合物，主要由受体蛋白、衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated specklike protein containing CARD，ASC）和下游的效应蛋白半胱氨酸蛋白酶（caspase-1）组成。受体蛋白由NOD样受体蛋白（NOD-like receptors，NLR）家族或AIM2样受体蛋白（AIM2-like receptor，ALR）家族组成，当受体蛋白被激动剂激活后，ASC和caspase-1组装成炎症小体，致使caspase-1切割并活化[23]。活化的caspase-1可促进包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-18（interleukin-18，IL-18）在内的多种促炎性细胞因子的成熟和分泌，导致细胞炎症反应，也可导致高度促炎性的细胞程序性死亡——细胞焦亡[24]。而NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体激活可通过诱导巨噬细胞焦亡，进而引起机体慢性免疫激活的发病机制[25]。有研究发现，HIV/TB患者单核细胞中Caspase-1、NLRP3、AIM2、IL-1β和IL-18表达水平明显升高，表明NLRP3炎症小体可能参与HIV/TB机制[26]。但目前NLRP3调控HIV/TB的机制还有待进一步挖掘。

既往研究发现，NLRP3炎症小体可能通过调控白介素-23（interleukin-23β，IL-23）/Th17轴平衡参与HIV/TB发生。IL-23由巨噬细胞、树突状细胞、角质形成细胞和其他抗原提呈细胞以及T淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞产生，是Th17细胞分化和生长所必需的一种因子[27]。IL-23受体主要在Th17细胞上表达，受IL-23诱导后表达升高，进而刺激IL-17、IL-6和TNF-α的分泌，形成正反馈环路[28]。而其中Th17细胞被认为对HIV的复制和扩增有显著的抑制作用，其在感染后期和炎症早期可以促进免疫因子的表达，连接先天免疫和获得性免疫，提高整体免疫力，且Th17细胞异常增多可诱发自身免疫性疾病[29]，此外研究还发现在Mtb刺激下，树突状细胞可激活初始CD4+T细胞，使其激活并产生IFN-γ和IL-17，扩大Th1和Th17的免疫应答[30]。

此外，NLRP3依赖的细胞焦亡在HIV感染患者的CD4+T细胞损耗中扮演着十分重要的角色[31]。研究发现，CD4+T细胞内，NLRP3极其组成成分caspase-1的表达均上调，表明HIV感染患者内的CD4+T细胞的减少是由于NLRP3炎症小体所介导的焦亡引起的[31]。而Mtb刺激也可激活NLRP3炎症小体，进而促进Caspase-1依赖的IL-1β和IL-18的合成，导致机体炎症风暴[30]。

因此，NLRP3可能通过调节机体免疫参与HIV/TB机制，但NLRP3所参与的调控机制众多，NLRP3参与HIV/TB的机制还有待进一步阐明。

2.4 HIV/TB机制与组织蛋白酶有关

组织蛋白酶是生物体内重要的酸性溶酶体蛋白酶，参与先天和适应性免疫反应过程。目前为止已报道的组织蛋白酶已有20余种（组织蛋白酶A～Z），人体中主要存在11种，在肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病中起重要调控作用。

研究发现，组织蛋白酶在HIV/TB机制中发挥着重要作用[32]。Mtb侵染机体可导致组织蛋白酶B、L和S高表达，从而在上、下呼吸道形成强烈的炎症环境，减轻机体抗菌蛋白的保护作用，这一环境也更有助于病原体快速传播，从而更快地侵入肺组织，形成肉芽肿，肉芽肿中的组织蛋白酶G、K、D、S和B的分泌也会加剧Mtb感染的肺组织结构的破坏，从而导致肺部严重受累[33]。而HIV在Mtb感染时继续侵染肺部，在炎症环境下开始复制，组织蛋白酶B通过加工病毒蛋白参与新病毒颗粒的形成，这些蛋白酶的异常激活会导致淋巴细胞及单核细胞死亡等严重的后果，最终导致受感染的细胞扩散到身体的其他部位[34]，进而造成全身性的机体功能障碍，加剧疾病进程。

因此，组织蛋白酶在HIV/TB过程中起重要作用，针对组织蛋白酶参与HIV/TB的深入研究也需要进一步阐明。

3 HIV/TB的治疗现状

为了预防免疫重建炎性综合症的发生，在治疗HIV/TB时，原则上应首先治疗TB[35]，在开始抗结核治疗后，无论CD4+T细胞计数如何，都应在2周内开始抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）[36]。研究表明，早期（≤4周）开始ART与较晚（＞4周）开始ART，患者的死亡率并显著差异，但CD4细胞计数≤50个细胞/mm3的患者早期开始ART时，患者死亡风险降低了6%[37]。目前关于HIV/TB的治疗方案已有较多文献阐明，总体来说，从更有利于卫生系统以及患者的角度来看，早期开始ART可能是治疗HIV/TB的首选方案。

HIV与TB病原体协同作用，致使患者病情变得更加复杂、病情发展更快，从而增加了患者的死亡风险。但时至今日，TB与HIV共感的发病机制尚不完全清楚，仍需进行深入探讨。本文对近年来HIV/TB的发病机制作一综述，对HIV/TB机制研究提供一定思路，也希望可以为临床HIV/TB的预防、诊断、治疗提供参考。