动脉粥样硬化性心血管疾病相关新型降血脂药物的研究进展

蔡苓 刘欣东 周振宇▲

1.川北医学院附属第二临床医学院急诊科，四川南充 637000；2.川北医学院附属第二临床医学院心血管内科，四川南充 637000

动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是导致我国死亡和伤残最主要的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），其中血脂异常和糖尿病等危险因素的患病率上升[1]。低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD一级和二级预防干预的关键靶点，目前，超过70%的ASCVD患者的LDL-C水平未达到<1.8 mmol/L[1]，同时甘油三酯（triglyceride，TG），残余胆固醇（residual cholesterol，RC）、极低密度脂蛋白（very-low density lipoprotein，VLDL）和富含TG脂蛋白（triglyceride rich lipoprotein，TRLs）残余物，以及脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]等残留危险因素的发现,进一步提供了预防靶点。生活方式干预（减肥，饮食及运动等）是降低ASCVD风险的基础[2-3]，但要实现最佳的血脂控制以及降低心血管残留风险，需要进一步药物干预。我国成人血脂异常患病率高达40.4%[4]，且现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平，ASCVD高危/极高危人群的降脂治疗率、达标率现状堪忧[1]，因此新型降脂药物的发展迫在眉睫。

1 早期降脂药物回顾

他汀类药物、依折麦布主要用于降低LDL-C。他汀类药物除降低LDL-C水平之外，其抗炎及抗氧化作用也与降低ASCVD发生率相关[5]。2018年美国关于血液胆固醇管理指南[3]指出，在临床ASCVD患者中，通过高强度他汀类药物治疗或最大耐受性他汀类药物治疗降低LDL-C越多，其风险降低就越大。研究发现,与依折麦布联和可将LDL-C再降低20%左右，并导致心血管结局的改善[6]。指南对于他汀类药物剂量最大仍未达到治疗目标的极高风险的ASCVD患者，均建议加入依折麦布[3-7]。最近，一项大型实验为依折麦布降低LDL-C的治疗可以预防老年人的ASCVD发生提供了依据[8]。

贝特类药物及烟酸主要通过减少TG的分泌及提高高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。贝特类药物还可通过抗炎和影响血栓形成的基因发挥多效性作用[9-10]。早期许多大型临床试验[11-14]已证明了贝特类药物在致动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）性血脂异常患者中的显著意义。在已有证明中，无论贝特类药物作为单药治疗还是与他汀联合使用，始终与降低心血管事件的风险相关[15]，并且联合治疗在实现全面脂质控制方面更有效，并可能导致进一步的心血管风险降低[13]。最近研究发现，烟酸可通过促进sirtuin1活性，从而增强线粒体脂肪酸氧化和减少TG合成[16]。有meta分析表明[17]，在他汀类药物中添加烟酸可显著降低心血管风险。随后两项大型实验[18-19]发现尽管HDL-C和TG显著改善，但并未明显影响心血管结局指标。

肌肉疼痛和肌炎是他汀类/贝特类药物治疗中的一个共同问题[13-14]。最近的meta分析[20]报道了CVD一级预防中的他汀类药物相关不良事件，包括肌肉问题、肝功能障碍、肾功能不全、糖尿病和眼部疾病。目前许多患者因这些自我报告的不良反应而停药，对现有治疗的依从性差[21]。新型降脂药物在一定程度上可提高了患者的依从性。

2 新型降血脂药物

2.1 Omega-3脂肪酸

Omega-3（ω-3）脂肪酸是一种膳食补充剂，其功能最重要的是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸以及新发现的二十二碳五烯酸，多存在于海鲜、补充剂和浓缩药物制剂中[22]。ω-3脂肪酸可通过降低TRLs[23]，通过增加抗炎因子、血管舒张和抗凝信号分子的产生，从而减少炎症、对抗血栓形成和稳定AS斑块[24]，还可通过细胞膜结构和功能的改变，从而发挥抗心律失常作用[25]。2002年美国科学声明[26]建议增加膳食摄入量2～4 g/d，用于医生的监督下的TG降低治疗。

2011年一项综述为ω-3脂肪酸是降低心脏死亡风险的生物活性化合物，食用鱼或鱼油可降低CVD人群的冠心病死亡率提供了依据[27]。然而在一级预防的VITAL试验[28]中，ω-3脂肪酸并未导致不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）主要终点显著降低，但可致心肌梗死减少。然而，在已确诊的CVD或者CVD高风险的高TG患者试验[29]中，试验组MACE发生率显着降低[17.2%vs.22.0%，（HR：0.75，95%CI：0.68～0.83，P=0.001）]，在心血管死亡，心肌梗死和卒中的次要终点也显著降低。

最近，STRENGTH[30]试验进一步为使用ω-3脂肪酸制剂来不能减少高危患者的MACE提供了依据，同时观察到药物相关不良事件更常见（22.2%vs.12.9%），其中报道24.7%胃肠道不良事件，新发心房颤动率增加[2.2%vs.1.3%，（HR：1.69，95%CI：1.29～2.21，P<0.001）]。目前，即使有大型试验未发现ω-3脂肪酸与CVD或任何重大血管事件有显著关联，但仍有指南提倡使用海洋来源的ω-3脂肪酸补充剂来预防CVD患者MACE[31]。目前相关临床试验数据仍然不一致，因此需要更多地了解临床适应症以及有效配方和剂量。

2.2 前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9，PCSK9）是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在血液中与低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）结合，进入肝细胞，伴随LDL受体进入溶酶体降解，导致循环LDL-C增加[32-33]。

Evolocumab等[34]是针对PCSK9的单克隆抗体，可降低LDL-C以及高危患者的心血管风险，并且一定程度上可增加患者依从性，目前已被批准作为确诊CVD和/或家族性高胆固醇患者的辅助治疗[36]。一项3期心血管结局研究试验[34]对27 564例CVD患者进行了Evolocumab与安慰剂对照，与强化他汀治疗相比，服用Evolocumab 48周后的家族性高胆固醇患者LDL-C中位数从92 mg/dl降至30 mg/dl，复合MACE发生率的绝对风险降低1.5%（P<0.001）。同时有研究表明[35]，Alirocumab具有类似的降低（LDL-C降低>50%）和心血管结局结果。PCSK9抑制剂作为单药或联合他汀治疗显著降低LDL-C的同时可将Lp（a）浓度降低20%至25%[37]。最新研究发现，在急性MI患者中，高强度他汀治疗联合Alirocumab可导致52周后非梗死相关动脉的冠状动脉斑块消退显著增加[38]。

Inclisiran是一种短链合成小干扰核糖核酸，通过与肝细胞中的PCSK9mRNA结合，抑制PCSK9产生，从而降低LDL-C水平[39]。ORION-1研究[40]证明Inclisira降低LDL-C>50%，具有理想的安全性及额外的持续药效作用，因此增加了患者依从性。目前ORION-9、ORION-10和ORION-11研究评估了Inclisiran的长期疗效和耐受性，其中期分析结果显示，在第210天时，实验组的LDL-C降低了51%[41]。目前Inclisiran针对长期MACE影响尚未可知，ORION-4的试验正在进行，预计2026年结束试验。

Fitzgerald等[42]报告的一项I期试验中发现在单剂量阶段，最常见的不良事件是咳嗽、肌肉骨骼疼痛和鼻咽炎（11%）；而多剂量阶段，最常见的是头痛（18%），背痛和腹泻（15%）和鼻咽炎（12%）。ORION-7[43]所有参与者都完成了研究并纳入了安全性数据分析，最常见的不良事件与I期研究结果一致。

2.3 反义寡核苷酸

反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是一类单链或双链小合成核酸聚合物，可用于调节基因表达，RNA靶向疗法代表了化学修饰ASO药物的新平台[44]。

Pelacarsen是目前用核糖核酸治疗抑制肝细胞中Lp（a）的产生，从而降低血浆Lp（a）水平的有效的解决方案。2期临床试验表明[45]，pelacarsen使平均Lp（a）水平降低了80%，使98%的受试者血浆Lp（a）水平达到<125 nmol/L。以心血管终点事件为研究目的的全球3期实验正在进行中，进一步明确Lp（a）的大幅度下降是否会带来心血管事件的减少。

AKCEA-APO（a）-LRx是一种以LP（a）mRNA为靶点的第二代ASO。一项2a期试验[46]表明Lp（a）与CVD风险增加密切相关。在纳入286例Lp（a）水平升高的CVD患者的一项临床试验[47]中，AKCEA-APO（a）-LRx以剂量依赖性方式降低CVD患者中Lp（a）水平，同时表现出了良好的安全性。

APOCⅢ是TRL代谢的关键调节因子[48]。AKCEAAPOCⅢ-LRx作为第二代ASO，靶向肝脏，选择性地抑制APOCⅢ合成，从而增加肝细胞清除TRL及TRLs，使TG、极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平降低而HDL-C水平升高。一项1/2a期研究[49]发现，在单剂量以及多剂量队列中，AKCEA-APOCⅢ-LRx治疗高TG受试者致APOCⅢ、TG、总胆固醇、APO-B、非HDL-C以及VLDL-C显著降低，且具有良好的安全性和耐受性。AKCEA-APOCⅢ-LRx 2期试验[50]进一步为CVD及高风险患者APOCⅢ、TG和TRL的降低程度以及安全性和耐受性提供了依据，但该实验不适用于临床终点。未来需要进一步解决靶向APOCⅢ是否会减少心血管事件。

同样ARO-APOCⅢ靶向沉默APOCⅢmRNA。在1期和2期临床研究中能降低TG达75%，且效果持续长达16周，同时降低LDL-C达25%，HDL-C水平升高达75%[51]。

2.4 血管生成素样蛋白3

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）作为目前新兴的靶点，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂，是参与VLDL和HDL代谢的关键酶。ANGPTL3中的功能丧失突变与脂质和葡萄糖代谢的有益作用以及冠状动脉疾病风险的降低有关[52-53]。目前针对该药物大型试验较少，Graham等[54]在ANGPTL3-LRx实验中发现，靶向小鼠ANGPTL3 ASO延缓了小鼠AS的进展和致AS脂蛋白水平的降低。使用相同的策略靶向人类ANGPTL3 ASO降低了人类AS脂蛋白的水平，同时有实验研究[55]证明ANGPTL3是ASCVD事件的独立预测因子。人类遗传和临床研究发现ANGPTL3功能丧失突变的杂合子携带者患CHD风险降低了34%～39%，而ANGPTL3血浆浓度在人群中最低时的个体MI风险降低了35%[52-56]。ANGPTL3是脂蛋白代谢的调节剂，作为AS的靶标具有相当大的前景。

Vupanorsen是一种N-乙酰半乳糖胺共轭的ASO，靶向肝脏，选择性地抑制ANGPTL3蛋白质合成，用于降低心血管风险和治疗重度高TG血症。在一项2a期试验中[57]，在高脂血症、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者中，与安慰剂组相比，Vupanorsen 80 mg Q4W降低了APOCⅢ（58%），RC（38%），总胆固醇（19%），非HDL-C（18%），HDL-C（24%）和APO-B（9%），并且报告的最常见的不良反应通常是轻度的注射部位的不良事件。Vupanorsen可以产生有利的脂蛋白谱，并为降低残余心血管风险提供潜在的策略。

2.5 ATP柠檬酸裂解酶抑制剂

ATP柠檬酸裂解酶是肝脏胆固醇合成过程中的关键酶。贝派地酸通过抑制ATP柠檬酸裂解酶，能够降低肝脏中LDL-C的合成，引发LDL受体的表达水平上升，从而降低血液中的LDL-C水平[58]。Banach等[59]汇集了4项3期临床试验数据分析表明，在高胆固醇血症患者的长期随访中，接受最高耐受剂量的他汀治疗联合贝派地酸能够将LDL-C水平进一步降低17.8%，在无法耐受他汀治疗的患者中，能够将LDL-C水平降低24.5%。而且，对于同时有糖尿病的患者，贝派地酸在治疗12周后将糖化血红蛋白水平降低0.19%，对非HDL-C、总胆固醇、APO-B和高敏感性C反应蛋白水平的降低更大，同时其不良反应表现为血尿酸水平升高（2.1%）、痛风（1.4%）、肾小球滤过率降低（0.7%）和肝酶水平升高（2.8%）。

3 结语

降低LDL-C水平是改变ASCVD病程进展最有效的干预措施，然而，尽管LDL-C降低药物在减少不良CVD事件方面取得了成功，但在积极治疗的患者中，ASCVD仍存在相当大的残留风险。近年来，对ASCVD危险因素的研究重点已从LDL-C的影响转向识别LDL-C以外的其他致ASCVD的因素。Lp（a）是血液中的一种促AS分子，其水平由遗传学强烈决定，Lp（a）的显著降低为数百万患有Lp（a）明显升高的人降低ASCVD相关事件风险提供了希望。新兴的降脂疗法正在飞速进步，ANGPTL3和APOCⅢ靶向药物在最近的临床试验中也显示出惊人的降脂效果[60]，但是，需要更全面的安全性和有效性数据。在这我们评估了目前降脂药物临床疗效，以及概述了最新研究的进展。因此，未来的研究需要进一步确定对心血管结局最有效的措施。