脑卒中相关危险因素的研究进展

李浩男，张强

(三峡大学第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]神经内科&三峡大学神经病学研究所,湖北宜昌 443003)

0 流行现状

脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。在过去的近30年中，我国脑卒中患病率明显上升，目前我国脑卒中现患人数高居世界首位[1]，且发病率仍呈显著上升趋势，与发达国家降低趋势相反[2]。全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Stud y，GBD）数据显示，2005年至2019年间，我国缺血性脑卒中发病率由117/10万上升至145/10万，中国脑卒中发病率持续高于全球平均水平。更为严峻的是脑卒中已成为国民第一位的死亡原因[3]。

1 脑卒中相关危险因素

脑卒中相关危险因素主要分为可进行医学干预因素和不可进行干预因素。其中，不可干预的危险因素包括年龄、性别、种族和家族遗传。可干预危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病及房颤、BMI、运动缺乏、吸烟等。有研究表明，近20年来随着这些危险因素的比例大幅提升，可能导致脑卒中的发病年龄和发病人数增加，从而直接导致患病率增加[4]。由此可以得出，危险因素暴露率的增多与脑卒中的发生有着密切的关系。现针对卒中的危险因素分别进行综述。

1.1 主要不可干预的危险因素

1.1.1 种族

不同种族的人群卒中发病率及死亡率有较大差异。黑人与白人发生卒中的风险是显而易见的。尤其在中年观察到的差异最大，How ard[5]长达8.2年的随访研究发现，相比较于白人，45-64岁的黑人发生卒中的风险是其的2-3倍。北曼哈顿的研究表明[6]，生活在同一城市社区的人群，西班牙裔较白人发生卒中的风险增加了2倍。但是，造成发生卒中的种族差异原因尚不十分明确，除了传统的危险因素影响之外，生物和遗产因素的影响仍需未来更进一步的研究。

1.1.2 家族遗传

家族史作为一项独立的危险因素，其影响不仅体现在遗传基因上，还通过共同的生活方式及危险因素发挥作用。一项20567名参与者的队列研究表明[7]，家族史阳性人群更容易患高血压，而高血压作为卒中最重要的危险因素，可能也是卒中遗传的重要组成部分，家族遗传带来的影响还体现在血脂、血糖、饮食及吸烟等多方面，但都不及高血压显著。ChoiJC等人[8]基于亚洲人群的研究评估了家族史与发生卒中的关联，父亲母亲和兄弟姐妹病史对于发生卒中的优势比分别为2.07、2.16和4.21，阳性兄弟姐妹病史与中风的相关性反而更强，这可能与环境因素在共同家庭中的作用有关。

1.2 主要可干预的危险因素

1.2.1 高血压

根据现有国内脑卒中危险因素研究发现[9-10]，对于我国整体人群上来说，在众多危险因素中高血压是脑卒中最重要的危险因素。长期的血压控制不佳会导致血管内壁粥样硬化的形成及加重。Zhang XF[11]研究发现，亚洲人患高血压的总卒中风险比(RR)高于白人患者。研究表明，无论是收缩压或舒张压升高，都会导致卒中发病率升高，且与缺血性脑卒中及出血性脑卒中的发病率均成正相关[12]。一项大型研究发现[13]，血压变异性（BPV）与缺血性脑卒中的发生风险呈正相关，缺血性脑卒中的发生风险随血压指数的上升而增高。目前，平均动脉压（MAP）和脉压（PP）都被作为卒中发生的预测因子[14]。在一项纳入5097名高血压患者的前瞻性研究中[15]，PP、MAP、在增加5 mmHg时的危险比分别为1.095(1.070 ～ 1.121)、1.173(1.139 ～ 1.208)，MAP比PP对于脑卒中的发生有着更强的影响作用。最近有研究表明[16]，与原发性高血压相比，由原发性醛固酮增多症导致的脑卒中发生风险更高。

1.2.2 血脂异常

血脂异常包括总胆固醇、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白（HDL）共4项指标的代谢紊乱。血脂异常会导致血管内膜损伤从而增高发生脑卒中的风险。目前研究认为，低密度脂蛋白是一种具有细胞毒性的脂蛋白，可促进泡沫细胞的形成，从而导致动脉硬化[17]。高密度脂蛋白是公认的血管内膜保护因子，具有抗氧化的作用。目前，LDL和氧化低密度脂蛋白(OxLDL)水平被认为与复发性中风有关，OxLDL/LDL可作为轻型卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中复发的有力指标[18]。TG也是重要的脑卒中危险因素，一项纳入790名缺血性卒中患者的研究提出，TG值与发生卒中的严重程度呈负相关性[19]，低水平的TG值与卒中的严重程度有关[20]。Zhang等[21]纳入3914名参与者长达20.1年的随访研究发现，不同总胆固醇水平（＜5[参考]、5-5.9、6-6.0、≥7.0mmol/L）的多变量调整风险比对于男性缺血性卒中(Ptrend=0.02)为1.00、1.06、1.19和1.27，女性脑出血性卒中(Ptrend=0.02)分别为1.00、0.58、0.61和0.50，即男性的总胆固醇水平与发生缺血性卒中的风险呈正比，而女性总胆固醇水平与发生出血性卒中风险呈负相关。

1.2.3 糖尿病

糖尿病是脑卒中发生的一项重要危险因素，大约有1/3的急性脑卒中患者既往有糖尿病病史。周冰凡等人[22]队列7年随访结果显示，在总的队列人群中糖尿病对于缺血型卒中发病的相对危险达到3.05，在女性中则达到5.58，这表明糖尿病对于脑卒中的发生具有性别差异性，对于女性的致病作用更加明显。有效的控制血糖，能够降低脑卒中的发生，且对于已发生脑卒中的患者来说，将血糖控制达标，能够改善患者的预后。一项包含96110名参与者的大型前瞻性研究表明[23]，不管是低或高水平的空腹血糖水平，都将会带来更高的脑出血发生风险。

1.2.4 心脏疾病

心脏疾病主要包括冠心病及心房颤动，尤以心房颤动最为关键。主要因为房颤引起血栓形成，如果发生血栓脱落容易导致心源性栓塞型脑卒中的发生。有研究表明，具有房颤病史的患者，发生脑卒中的风险是正常人的5倍[24]。因此，对于检查出房颤的患者，应及时规范的应用抗凝药物治疗，并定期的进行凝血功能的监测。

1.2.5 体重指数BMI

随着我国经济的发展，我国人群肥胖的发生率不断增高，正常的体重指数为18.5-24。有研究显示[25]我国肥胖与超重患病率为5.2%和28.1%，且仍呈上升的趋势。肥胖及超重是缺血性卒中的重要危险因素，但对于出血性脑卒中的发生无明显影响[26]。有Meta表明[27]，BMI指数超标的人发生脑卒中的风险是正常者的1.81倍，且发生卒中的风险与BMI指数的升高呈正相关。

1.2.6 吸烟

WHO有报告提出，全球约1/5的心脑血管疾病是由吸烟导致的，吸烟是脑卒中发生的独立危险因素。因为烟草中的尼古丁刺激交感神经，使血管收缩，血压升高，还促进血小板聚集和动脉粥样硬化斑块的形成，对血管内壁进行极大的损害。在纳入23篇文献的Meta分析中表明[28]，吸烟与缺血性脑卒中和出血性卒中联系的合并OR值分别为2.60和2.00，缺血性脑卒中与吸烟关联强度较出血性脑卒中更高，另外，该研究还提出被动吸烟者发生脑卒中的风险较吸烟者更高。

1.2.7 缺乏运动

经常运动的人比运动缺乏者发生脑卒中的风险及死亡率低，这可能与经常锻炼的人能将血压值、血糖值及体重指数BMI控制的更好有关[29]。

1.2.8 饮酒

多数研究表明，饮酒对脑卒中的发生具有双向性，即少量饮酒对于心血管具有保护作用，大量饮酒会增加脑卒中发生的风险，但酗酒与出血性中风亚型的相关性强于缺血性中风。一项对于35项研究的Meta分析表明[30]，每天饮酒量≤12g的饮酒者发生缺血性卒中的风险相比于戒酒者反而更低，适度饮酒（12-23克/天）发生缺血性卒中的风险降低25%，但出血性卒中的发生风险随着饮酒而增加。缺血性中风本身是由许多不同的病理生理机制引起的，饮酒可能对不同的缺血性卒中亚型有不同的影响[31]，但饮酒与卒中亚型的关联还有待进一步研究。

1.2.9 同型半胱氨酸（HCY）

目前，大多数学者都认为高同型半胱氨酸与缺血性脑卒中的发病密切相关。在一项Mete分析中[32]，相比较于对照组，缺血性卒中组的Hcy水平显著升高（SMD=1.15，95%CI=0.85-1.45，P＜0.05)在卒中亚型分析中大动脉粥样硬化型卒中（LAA）患者的Hcy水平又显著高于的其他TOAST亚型的卒中患者（大动脉粥样硬化型：SMD=2.12，95%CI=1.40-2.84，P＜0.05；小血管闭塞型：SMD=1.10，95%CI=0.72-1.48，P＜0.0 5；心源性栓塞型C E:S M D=1.1 7，95%CI=0.64-1.71，P＜0.05；其他原因的：SMD=0.88，95%CI=0.53-1.24，P＜0.05；不明原因：SMD=1.50，95%CI=0.66-2.33，P＜0.05）。可能因为血浆Hcy升高可能促进大血管动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化在LAA的发生中起关键作用。最近的研究表明[33]，高Hcy水平人群中缺血性中风的风险比低水平人群高1.71倍。因此，降低HCY水平可以起到有效的预防发生缺血性脑卒中的风险。

1.2.10 颈部血管狭窄（闭塞）

颈动脉的狭窄或者闭塞可引起血流通过减少，从而导致大脑的灌注不足，引起脑组织神经功能的损伤，另外颈动脉斑块的破裂和脱落也可以引起血管的闭塞，进而导致缺血性脑卒中的发生。在Polak等[34]包含6255名患者为期7.8年的随访研究表明，颈总动脉（CCA）的外模间直径（IAD，即动脉近壁和远壁的中膜外膜界面之间的距离）是缺血性卒中的重要独立预测因子，IAD每增加一毫米，缺血性卒中的风险比为1.86（95%CI：1.59，2.17），这种关联的原因目前尚不明确，仍需更多的研究来进一步证实。

1.2.11 炎症

炎症生物标志物包括控制炎症反应的细胞因子、趋化因子和急性期反应物。炎症介质白细胞介素6(IL-6)、c反应蛋白(CRP)和脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)的升高与卒中风险增加有关。Smith等人研究发现[35]，高CRP水平与脑卒中发生后的严重程度有关。有研究[36]证实了高CRP水平与中风严重程度以及出院时认知和功能不良预后之间的相关性，且高CRP水平相比较于轻度增高具有更高的敏感性。总之高水平CRP可作为判断缺血性卒中的预后的参考指标。

1.2.12 睡眠呼吸暂停（OSA）

睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病，表现为睡眠期间反复出现呼吸暂停和呼吸不足，近年来，越来越多的研究表明，睡眠呼吸暂停与脑卒中的发生具有密切关系。Li[37]等人在10项前瞻性研究的Meta分析表明，患有OSAS人群发生卒中事件风险增加两倍（相对风险[RR]2.10；95%CI，1.5-2.93）。目前，关于OSA引起卒中的机制尚不完全明确，两个心源性因素被认为参与了该事件的发生。一种是心房颤动，它被确定为最常见的卒中心脏来源。房颤产生的栓子被认为是潜在OSA患者中风的来源[38]。其二是卵圆孔未闭，卵圆孔未闭在人群中十分常见，当它与OSA一起发生时，它会增加在睡眠期间发生卒中的心源性栓塞的风险[39]。

1.2.13 偏头痛

偏头痛作为神经科最常见的疾病之一，大约有1/3的偏头痛发作之前会有先兆，现已有越来越多的研究表现偏头痛与脑卒中的发生密切相关。一项涉及11篇文章共2221888名参与者的Meta表明[40]，偏头痛患者的发生缺血性卒中的风险增加50%以上。在北曼哈顿的研究中[41]，偏头痛患者发生亚临床脑梗死(SBI)的比率增加了一倍。特别是对于那些既往无高血压、糖尿病及高脂血症等基础疾病的女性，更应该关注因先兆性偏头痛发生卒中的风险，且与无偏头痛病史的女性相比，在过去一年内有过视觉先兆性偏头痛的女性发生卒中的几率高6.9倍[42]。

1.2.14 锌缺乏

锌是人体中含量第二高的金属，是人体必需的微量元素。锌缺乏与许多代谢过程的损害、免疫功能受损导致的对感染的抵抗力降低及伤口愈合和止血障碍有关。MunshiA等人研究指出[43]卒中患者的血清锌浓度低于健康对照组，而铜和铁的浓度没有显着差异，但锌/铜比值在出血性卒中发病机制中的作用尚未明确。可能是因为，血脑屏障(BBB)和锌之间关系密切，锌缺乏会影响大脑中的微环境，从而导致病理性损伤，锌可以作为保护卒中患者血脑屏障和减少出血转化、炎症和水肿的潜在靶标[44]。

1.2.15 肠道微生物

大脑和肠道之间的双向交流通常被称为脑-肠或肠-脑轴。卒中会导致肠道运动障碍、肠道菌群失调，但最近的研究表明，肠道微生物群可能引发全身炎症，从而调节宿主炎症以促进缺血性卒中发病机制[45]。肠道微生物群调节具有较强改善大脑缺血性损伤方面的作用[46]，Spychala等人[47]的研究表明，通过对抗生素敏感小鼠微生物组成的改变，可减少梗死体积，同时改善梗死后抗生素敏感小鼠的恢复结果。其中厚壁菌门/拟杆菌门比率与缺血性梗死之间的关联似乎在小鼠模型中得到证实，厚壁菌门/拟杆菌门比率的增加是衰老和生态失调的标志，较高的比率会加重缺血性中风后小鼠的神经功能缺损，并可能增加死亡率。还有研究发现[48]，在生态失调后的缺血性脑梗死中，梭菌属、乳酸菌属、和拟杆菌属的含量更高，这三种微生物菌群对于维持免疫平衡至关重要，因为它们有助于促进Treg细胞的生长，从而通过产生SCFAs来促进抗炎反应。

2 总结

综上所述，除性别、年龄、种族及家族遗传等不可预防性的危险因素以外，高血压、血脂异常、心脏疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、颈动脉狭窄或闭塞、及炎症与感染等都是可通过干预与调控的危险因素，通过对这些危险因素的积极干预，可显著降低发病率及改善预后。但现在对于血脂各个亚型与发生脑卒中后的严重程度有待深入系统研究，饮酒与缺血性卒中亚型的关联仍需进一步探讨。另外，颈总动脉的外膜间直径也是缺血性卒中的危险因素，其中的病理机制仍需更多的研究来进一步证实。未来的研究可向微量元素方面倾斜，进一步阐明微量元素与卒中发生的关联对于发生锌缺乏症的高危人群，如年龄大65岁、患有高血压、糖尿病、肥胖症等，应及时检查血清或血浆中的锌水平。目前，对于肠道微生物菌群与脑卒中的关联的研究多在动物实验阶段，有自身的局限性，但也反映出人类微生物组在缺血性卒中的临床意义中存在巨大潜力，调节肠道微生物菌群的疗法可能会是一种很有前途的潜在方法，厚壁菌门/拟杆菌门比例的调节可能是治疗缺血性中风的潜在目标。