肝细胞肝癌合并门静脉癌栓治疗进展

谢泛宁，朱建交，李伟男，杨刚，李敬东通信作者）

（川北医学院，川北医学院附属医院肝胆外一科，川北医学院肝胆胰肠疾病研究所，四川 南充 637000)

0 引言

肝恶性肿瘤是全球导致癌症相关死亡的第四大原因，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占肝癌的80%-90%。因缺乏典型的临床症状及特征，大部分HCC患者在确诊时已处于中晚期，加之肝脏复杂、丰富的脉管系统（肝动脉、肝静脉、肝门静脉、肝胆管等），部分患者已合并不同程度血管侵犯，在所有血管侵犯的类型中，门静脉癌栓（portalveintumorthrombus,PVTT）是最常见的一种表现。根据肝癌最新巴塞罗那分期，HCC合并PVTT已属于晚期（BCLC-C）。

HCC合并PVTT患者因肿瘤高侵袭性、肝储备功能差、区域性门静脉高压、分期晚等因素，且缺乏明确的诊断标准及治疗方案，此类患者治疗效果欠佳。随着手术切除、放射治疗、介入治疗、免疫治疗、靶向治疗等技术的进步与发展，让很多HCC合并PVTT患者治疗的方式选择面更大，适当的治疗让部分患者获得了显著的收益。虽然现有治疗方式多种多样，但HCC合并PVTT患者总体预后较差，未来亟需更科学的治疗来改善现有窘境。

1 HCC合并PVTT分型

HCC合并不同类型的PVTT患者存在不同的治疗方式、治疗效果，故分型尤为重要。来自日本的团队根据临床特征、影像学表现等提出第一个PVTT分型系统。VP0（无门静脉侵犯）、VP1（侵犯门静脉二级分支的远端，但不侵犯二级分支）、VP2（门静脉二级分支）、VP3（侵犯门静脉一级分支）、VP4（门静脉主干侵犯和/或门静脉对侧分支向主要受累叶的侵犯），此分型系统现已得到世界范围内广大学者认可[1]。肝细胞肝癌在我国发病率高，我国学者于2011年完善另外一套分型方案，Ⅰ0（显微镜下发现肿瘤血栓形成）、Ⅰ（累及门静脉或以上节段性分支的肿瘤血栓）、Ⅱ（肿瘤血栓累及右/左门静脉）、Ⅲ（肿瘤血栓累及门静脉干主干）、Ⅳ（肿瘤血栓累及肠系膜上静脉）[2]。随着对HCC合并PVTT的研究深入，相信在不久之后，会有更科学、完善的分型出现在我们视野。

2 外科手术

因HCC合并PVTT患者肿瘤高侵袭性、手术并发症等相关因素，行肝切除术在国内外具有很多争议，欧美国家的指南不推荐行肝切除术，甚至认为HCC合并PVTT是肝切除术的禁忌证。亚洲地区部分国家学者认为肝切除术是HCC合并PVTT患者的一种可选择的治疗方式，例如我国指南就提出若无远处转移，部分患者可耐受手术的情况下可行肝切除治疗[3]。并非所有HCC合并PVTT患者均可行肝切除术，一般需满足肝功能良好、患者一般情况良好、肝脏肿瘤局限且无肝外转移、分型良好（未累计肝门静脉主干）等才可行肝切除术，而且此类肝切除术手术难度较高、并发症较多，对主刀医师技术、中心支持治疗要求较高。我国东方肝胆外科医院一项前瞻性研究，在行肝切除术患者中，中位总体生存期PVTT评分≤3患者组（17.0个月）明显高于＞3患者组（7.9个月）。该研究不包括III型及以上PVTT患者或接受非肝切除术的患者。因此，目前尚不清楚该模型是否适用于III型PVTT及以上患者或那些接受其他治疗方案的患者[4]。来自日本的YoshioYamaoka教授于1985-1990年五年间对29例患者行门静脉癌栓切除联合肝切除术，虽然其死亡率为11%，但是在本系列研究中，有一半的其他患者的生存率较高，分别为1年（52.2%）、2年（23.2%）和3年(11.6%)，显著高于未接受手术的患者[5]。一项研究(n=3,129)的meta分析报道了在HCC合并PVTT的患者中，肝切除术比单纯TACE的生存获益。对于未侵犯门静脉主干的PVTT，1、2、3和5年的总体生存率，肝切除术优于TACE。但对于已侵犯门静脉主干或更晚的PVTT，两种治疗方法在1、2、3和5年的总体生存率是相同的[6]。尽管部分欧美国家暂不推荐行肝部分切除术，但长期的实践表明，肝切除术可使部分（VP1-2，部分vp3）患者获益。随着术后辅助化学治疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等的发展及应用，未来我们可进行更多三期临床试验证实肝切除术的优势。

HCC患者合并PVTT通常被认为是晚期疾病，肝移植在这类患者中无法取得理想的结果。PVTT通常被认为是肝移植的禁忌证，但现在已经有部分中心已经报道了肝移植在某些大血管被侵犯的患者仍可获得收益。2004年郑树森等人提出合并PVTT的患者行肝移植术（n=24），其1年及2年生存率分别为29.5%、23.6%，优于肝切除术患者22.2%、14.8%[7]。另外一项研究表明未侵犯门静脉主干的患者行肝移植术，1型PVTT（门静脉主干的节段性分支及以上，n=83）和2型PVTT（肿瘤血栓延伸至右门静脉或左门静脉，n=93）患者1年、3年、5年总体生存率分别为88.0%、78.3%、78.3%，77.4%、51.6%、51.6%[8]。KAWing Ma等人指出HCC合并PVTT患者行肝移植术（n=13）5年总生存率为55.4%优于肝切除术（n=75）的15.9%[9]。

3 系统治疗

根据2 020年NCCN（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南，晚期肝癌的一线治疗可选择索拉非尼、仑伐替尼及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗[10]。索拉菲尼是多激酶抑制剂，仑伐替尼是酪氨酸激酶受体抑制剂，均具有抗血管生成的作用。十多年前SHARP试验在疾病控制率和总体生成期上充分表面，索拉菲尼可使HCC合并PVTT患者获益[11]。在2018年一项纳入954名晚期肝癌患者的研究表明：仑伐替尼的中位生存时间为13.6个月，而索拉非尼为12.3个月，且两者相比，仑伐替尼安全性及耐受性比索拉菲尼有优势[12]。索拉非尼相比，贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗(Ate-Bevac)作为晚期HCC的一线治疗显示出更好的总体生成率。在一项针对未接受治疗的晚期HCC患者的Ⅲ期全球试验中，接受Ate-Bevac的患者1年的总体生存率为67.2%，而索拉非尼组为54.6%。Ate-Bevac联合治疗的无进展生存期也显著长于索拉非尼，其中位无进展生存期分别为6.8个月和4.3个月[13]。

通过Ⅲ期临床试验，瑞戈非尼（RESORCE trial）[14]、雷莫卢单抗(REACH-2)[15]和卡赞替尼（CELESTIAL）[16]被批准为二线治疗的药物。一项纳入303名中国晚期肝癌患者的研究表面，卡瑞丽珠单抗具有良好抗肿瘤作用，同时具有一定的安全性，可作为晚期HCC患者的一种新选择[17]。免疫点检查抑制剂纳武利尤单抗[18]和帕博利珠单抗[19]也在美国被批准为二线治疗药物。随着生物医学的进步及对系统治疗的不断探索，系统治疗可能有很大的突破，未来靶向治疗联合免疫治疗可能成为新的一线治疗方案。

4 经肝动脉化疗栓塞（TACE）

TACE术现已被广泛应用于治疗不可切除的HCC，曾经普遍认为，TACE是HCC合并PVTT患者的禁忌证，是因为存在TACE术后缺血导致肝衰竭的潜在风险[20]。但现在随着人们对TACE术的改进，在临床工作中合并PVTT的HCC患者也可选择行TACE治疗，而且并非无效。通常TACE术先经肝动脉输注细胞毒性物质，再行栓塞治疗，这种治疗将杀伤肿瘤细胞与抑制肿瘤供血血管结合，从安全性及有效性出发，这种选择性的介入治疗可使患者获益。一项纳入91名肝癌合并PVTT的患者的研究指出，TACE联合索拉非尼与单独接受TACE的患者相比，前者可能提高具有一级或低分支PVTT的HCC患者的总生存期[21]。一项纳入1933名行TACE的HCC合并PVTT患者的meta分析表面，中位总体生存期（95%CI）为8个月（5-15）个月。1年、3年和5年后的生存率分别为29%（20%-40%）、4%（1%-11%）和1%（0-5%）[22]。

5 肝动脉灌注化疗（HAIC）

近年来，人们对精准的治疗方案认识更深入，通过肝动脉输注化疗(HAIC)方法输送化疗药物，直接将药物输送到肿瘤供血动脉，这种方式具有较好的安全性，最常见的方案为氟尿嘧啶联合顺铂。近期来自日本的一项研究表明，与索拉非尼相比，HAIC是一种潜在的优越的治疗方法，对比索拉菲尼，HAIC的总生存期为12月，明显高于索拉菲尼组（7.9月）[23]。一项来自韩国的一项研究对比HAIC与索拉菲尼对HCC合并PVTT患者的效果，其中位总生存期HAIC组（14.9月）明显高于索拉菲尼组（7.2月）[24]。虽然HAIC在安全性及有效性方面较传统治疗有着优势，但HAIC所需技术难度较高，且患者依从性较差，目前难以在多数医院开展。

6 钇-90微球TARE

随着影像技术的发展，放射性栓塞治疗逐渐出现在我们的视线，钇-90微球动脉放射栓塞是一种高选择性放射治疗方式。微球中含有的放射性元素钇-90，通过供血动脉输送到目标区域，然后对周围组织进行杀伤。通过这种方式将含放射物质的微球直接输送到肿瘤供血血管处，使其他正常肝组织免受辐射损伤。一项纳入380名晚期HCC的研究表面，在晚期HCC患者中，选择行钇-90微球放射栓塞和索拉非尼之间的总体生存期差异无统计学意义，且相比两者所带来的副作用而言，前者有着明显改善[25]。

7 放射治疗

放射治疗的照射可杀伤肿瘤细胞，但放射治疗也可杀伤正常细胞、非选择性，而使肝脏发生不可逆损伤，致死率较高。随着技术进步，高选择性的放疗方式逐渐出现，包括3D适形放疗、强调放疗等，这些技术可使对肿瘤组织选择性精确化疗，避免较多正常肝脏组织破坏，且可使患者获得临床效益。

来自厦门的周雨霏教授回顾性分析了一项纳入18例患者的研究，通过系统放射治疗，1例患者血栓完全消散，1例患者血栓进展，疾病控制率达到94.4%[26]。韩国的Koo等发表了一项纳入42例肝癌合并门静脉癌栓的研究，以实验组（TACE联合放射治疗，n=13）与对照组（TACE，n=29）进行对照，在癌栓反应率（42.9%比13.8%，P＜0.01）、无进展生存率（71.4%比37.9%，P＜0.01）方面TACE联合放射治疗有着显著的优势[27]。放射治疗可用于不同期的HCC合并PVTT患者，且联合其他治疗方式，可进一步提升疗效，目前国内外众多学者对关于放射治疗在HCC合并PVTT的治疗效果有了初步的肯定。

8 局部消融治疗

局部消融治疗包括经皮乙醇注射、射频消融和激光消融等，局部消融治疗可用于减少肿瘤负荷和实现部分门静脉癌栓消除。但是，局部治疗必须谨慎使用，这种治疗方式存在门静脉壁和胆管损伤的风险，并且晚期肝细胞肝癌患者常常合并肝功能不全、腹水、门静脉高压等，此项操作可能引起患者原有病情加重[28]。故此项操作往往不单独运用于HCC合并PVTT患者。

9 展望

关于HCC的发病原因，患者的经济状况、文化等存在地区性明显差异，HCC官方指导治疗指南也存在明显地域差异。根据不同的指南人们提出了不一样的治疗方案。此外，未来的研究有望继续探索预测疗效的观察指标。由于不同的PVTT分类对HCC患者预后的影响很大，预计在未来多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的临床试验中将进一步探索PVTT分类。

随着治疗药物和治疗方案的多样化，在临床实践中应更加重视多学科治疗，并应加强局部治疗加系统治疗的综合治疗理念。预计未来HCC患者，包括合并PVTT患者的生存期将大大延长。

10 结语

肝细胞肝癌合并门静脉癌栓，现已被广泛认为已属于晚期，其侵犯门静脉的程度与预后相关。肝切除术是针对部分HCC合并PVTT患者最有效的治疗方法，而系统治疗、TACE、HAIC、放射治疗等也用于延长无进展生存期，从而提高这类患者的总生存期。但是，在具体实施治疗过程中，临床医生都需要合理考虑这些药物或方案的适应证、致命不良事件的发生情况以及对人群的最佳适合程度。往往使用单一治疗方案的生存结果并不令人满意，而各种治疗方案的联合已表明了显著更好的结果。肝细胞肝癌发病机制复杂，针对肝细胞肝癌合并门静脉癌栓的治疗在未来应该需要多学科团体共同合作并制定。