新生儿坏死性小肠结肠炎不良预后的危险因素及其预测价值

王娟，粱宽

宝鸡市人民医院医院感染控感科，陕西 宝鸡 721000

新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿期严重的消化道疾病，是多种原因引起的小肠局部缺血缺氧直至结肠发生弥漫性坏死的临床疾病[1-2]。近年来随早产儿存活率不断提高，NEC发病率也呈现逐年增长趋势，且该病起病急，进展快，死亡率高，严重威胁患儿身体健康[3]。临床多认为NEC与早产、窒息、感染和喂养不当有关[4]，但目前对其发病机制尚无统一的报道，因此探讨NEC预后危险因素与预后改善引起了研究者的广泛关注。Apgar评分是评价新生儿出生后身体状况的综合评分法，可评价新生儿出生时皮肤颜色、心搏速率、呼吸与肌张力水平等，既往已有研究报道该评分在新生儿窒息等不良结局中具有良好的预测效果[5]，但该评分在NEC疾病中的应用报道相对较少。本研究分析影响新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)预后的危险因素，并探讨实验室指标联合Apgar预测NEC预后不良的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月至2022年1月期间宝鸡市人民医院收治的85例NEC患儿的临床资料。纳入标准：符合《儿科学》中对NEC诊断指南[6]；患儿入院日龄为0～28 d；BELL-NEC分级标准在Ⅱ级及以上；均采用手术方案治疗。排除标准：消化道畸形；有肠穿孔或肠套叠；临床资料不完整。追踪患儿术后结局，将85例患儿分为存活组(n=66)和死亡组(n=19)。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标与检测(评价)方法

1.2 .1 实验室指标入院后采集患儿空腹静脉血4 mL离心并分离血清(3 000 r/min，10 min)，取上层清液采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测患儿白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平，仪器选择小型VIPAS全自动荧光酶标仪，试剂和试剂盒由武汉菲恩生物科技有限公司提供。采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，CRP)水平，仪器选择VIDAS型全自动荧光免疫分析仪，试剂和试剂盒由四川迈克生物科技股份有限公司提供。入院后采集患儿空腹静脉血2 mL于血常规抗凝试管，采用Sysmex-1800i全自动血液分析仪检测患儿血小板计数(Platelets，PLT)。检验过程严格按仪器与试剂说明书进行。

1.2 .2 Apgar评分入院后采用Apgar评分[7]对患儿身体状况进行评价，内容包括心率、呼吸、肌张力、喉反射与皮肤颜色5个维度，每个项目评分0～2分，满分10分，评分越高则新生儿身体状况越好。

1.3 统计学方法应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析。计量资料满足正态分布且方差齐，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两样本独立t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响NEC预后不良的危险因素，采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析联合检测IL-8、PLT、CRP和Apgar评分对不良预后的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的一般资料比较死亡组与存活组患儿在性别、胎龄、出生体质量、发病日龄、合并妊娠期高血压、合并妊娠期糖尿病、分娩方式与胎膜早破方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；死亡组与存活组在Apgar评分、合并肺炎、合并败血症、喂养方式、机械通气和产前应用糖皮质激素方面比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]

临床指标性别死亡组(n=19)存活组(n=66)χ2值0.554 P值0.457男女10(52.63)9(47.37)41(62.12)25(37.88)胎龄(周)＜37≥37出生体质量(kg)＜3.7≥3.7发病日龄(d)＜10≥10合并妊娠期高血压1.851 0.174 12(63.16)7(36.84)30(45.4)36(54.55)2.718 0.098 13(68.42)6(31.58)31(46.97)35(53.03)1.423 0.234 11(57.89)8(42.11)28(42.42)38(57.58)3.006 0.083是否5(26.32)14(73.68)7(10.61)59(89.39)合并妊娠期糖尿病0.953 0.329是否2(10.53)17(89.47)3(4.55)63(95.45)分娩方式剖宫产自然分娩胎膜早破0.101 0.751 10(52.63)9(47.37)32(48.48)34(51.52)0.253 0.615是否6(31.58)13(68.42)25(37.88)41(62.12)Apgar评分(分)＜7≥7合并肺炎10.676 0.001 14(73.68)5(26.32)21(31.82)45(68.18)8.319 0.004是否12(63.16)7(36.84)18(27.27)48(72.73)合并败血症15.47 0.001是否15(78.95)4(21.05)19(28.79)47(71.21)喂养方式母乳牛奶机械通气13.935 0.001 2(10.53)17(89.47)39(59.09)27(40.91)4.482 0.034有无13(68.42)6(31.58)27(40.91)39(59.09)产前应用糖皮质激素9.848 0.002有无5(26.32)14(73.68)44(66.67)22(33.33)

2.2 两组患儿的Apgar评分与实验室指标比较死亡组患儿r Apgar评分明显低于存活组，PLT、IL-8和CRP明显高于存活组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿的Apgar评分与实验室指标比较(±s)

表2 两组患儿的Apgar评分与实验室指标比较(±s)

组别死亡组存活组t值P值例数19 66 Apgar评分(分)5.24±0.87 8.36±0.91 27.145 0.001 PLT(mg/L)253.34±29.36 200.86±22.34 15.582 0.001 IL-8(ng/L)19.63±2.33 14.32±1.98 19.023 0.001 CRP(mg/L)25.41±6.32 10.65±3.44 22.471 0.001

2.3 影响NEC预后的独立危险因素对表1中影响NEC预后差异变量进行二分类Logistic回归分析，检验水准α=0.05。死亡组=1，存活组=0；Apgar评分＜7分=1，≥7分=0；合并肺炎=1，无肺炎=0；合并败血症=1，无败血症=0；牛奶喂养=1，母乳喂养=0；有机械通气=1，无机械通气=0；产前应用糖皮质激素=1，无糖皮质激素=0。经多因素Logistic回归分析结棍显示，Apgar评分＜7分、合并败血症、牛奶喂养和有机械通气均为影响NEC预后的独立危险因素(P＜0.05)，见表3。

表3 影响NEC预后因素的多因素Logistic回归分析

2.4 Apgar评分与实验室检测指标对不良预后的预测价值Apgar评分、PLT、IL-8和CRP预测NEC不良预后的AUC分别为0.766、0.669、0.667和0.744，联合检测预测价值更高(AUC=0.871，95%CI=0.782～0.959，P＜0.05)，见表4和图1。

图1 Apgar评分、PLT、IL-8和CRP预测NEC不良预后的ROC曲线特征

表4 Apgar评分、PLT、IL-8和CRP预测NEC不良预后的ROC曲线分析

3 讨论

NEC是新生儿期常见胃肠道急症，具有较高的临床发病率。腹胀和便血是其主要临床表现，据相关流行病学报道，该病发病特点男婴多于女婴，多以散发病例为主，多于出生后2～3周内发病，2～10 d为发病高峰期，由于新生儿机体抵抗力相对较差，感染NEC后如果治疗和护理不当，将会危及患儿生命安全，因此关注并分析影响新生儿NEC不良预后的危险因素引起人们的广泛关注[8]。

本研究结果显示，合并肺炎与产前应用糖皮质激素是影响NEC预后的影响因素。合并肺炎后患儿常出现电解质失衡，肺炎病原菌感染影响了肠内菌群失调，病原体上毒素侵害了肠道上皮，进而加重黏膜损害。而产前应用糖皮质激素是影响NEC预后的保护性因素。分析其原因，产前予以糖皮质激素治疗可减少大分子物质从肠黏膜吸收，降低肠坏死的发生频率。这是因为糖皮质激素可作用于不同的酶类，刺激麦芽糖酶、蔗糖酶与钠-钾ATP酶活性，对患儿肠道起到一定的保护作用[14]，提示临床可通过促进表面活性剂的合成预防NEC疾病发生。

但本研究中合并肺炎与产前应用糖皮质激素仅为影响NEC预后的相关因素，尚不足以构成独立危险因素，经Logistic回归分析可见，Apgar评分＜7分、合并败血症、喂养方式为牛奶和有机械通气均为影响NEC预后的独立危险因素。胎龄偏小新生儿胃肠道功能发育不全，黏膜屏障功能尚未发育完善，肠道蠕动不佳，消化食物的功能相对较差，胃肠部分血液循环不规则，免疫系统功能不全，保护性屏障薄弱，有利于致病菌繁殖移位，并激发炎症反应和肠道感染，导致NEC致病。既往研究报道，Apgar评分是影响NEC的独立危险因素[15-16]。这与本研究中部分观点相类似，故考虑新生儿窒息可能参与了NEC疾病的发生与发展，新生儿缺氧或窒息时机体会产生对脑部与心脏的保护性反射，为保证该部位的血液供应充足，机体内血液在短时间内迅速进行重新分布，使胃肠道血液供应水平急剧下降，肠壁因缺血缺氧而受损。而合并败血症或合并肺炎类感染性疾病时，微生物产生的毒素会直接损伤肠道黏膜，使细菌在肠腔与肠壁内大量繁殖，激活了人体免疫细胞产生细胞因子，并介导免疫炎症反应，改变了血管的通透性水平造成组织损伤[17]，同时由于微血管中血小板与白细胞聚集，造成血流瘀滞加重了肠道黏膜的损伤程度，严重者可发生休克、坏死等全身症状，导致预后死亡。本研究结果显示，母乳喂养为NEC的保护因素，分析其原因可能与母乳中营养成分有关，新鲜的母乳中富含有免疫球蛋白、双歧因子和溶菌酶等免疫成分，可促进患儿小肠结构与功能的成熟，帮助肠道正常菌群建立[18]，并增强患儿免疫防御能力，起到预防婴儿肠道炎症的目的，同时母乳对婴幼儿胃酸中和作用较弱，易于新生儿消化与吸收，可显著减少病原菌的滋生与停留。患儿缺氧合并代谢性酸中毒后加重了肠道缺血缺氧的程度，而机械通气需进行气管插管和气道管理，破坏了食道黏膜的完整性和防御功能，增加了院内感染的风险，造成肠道菌群失调，诱发并加重疾病进展。

本次研究发现，死亡组Apgar评分低于存活组，PLT、IL-8和CRP高于存活组。Apgar评分是评价新生儿出生后是否窒息的常见评分法，但容易受主观因素影响。早产儿各系统发育不成熟，对刺激反应较差。部分先天性畸形患儿使肌张力、心率和呼吸发生变化，也会影响评分差异。产妇分娩所用的麻醉药物也会抑制新生儿的呼吸功能导致评分偏低。因此对NEC的评估与判断还需要进行血清学指标客观判断。PLT是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质，其生理功能常分为两个阶段，第一阶段为创伤后早期血小板可迅速黏附于创伤处，并聚集成团，形成较为松软的止血栓子；第二阶段是促进凝血形成并成为坚实的止血栓子[9]。在本研究中NEC患儿PLT水平较低，这反映了肠黏膜下层微循环障碍，大面积的坏死与出血提示患儿肠黏膜严重受损。IL-8是免疫相关的细胞因子，由白细胞产生并促进其生长与分化，在机体免疫系统中有重要作用，当机体受到炎症刺激时，其水平会异常升高[10-11]，在本研究中较高水平反映了NEC患儿高炎症的病理状态。CRP是一种急性相反应蛋白，通过与肺炎球菌细胞壁C多糖中沉淀结合，在出现炎症、细菌感染时在肝细胞中合成，可在感染后4～6 h内迅速增加，36～50 h到达高峰，峰值为正常值的100～1 000倍，CRP是反映炎症水平的灵敏指标[12-13]，表明NEC患儿有较为严重的炎症或损伤。经ROC分析可见Apgar评分、PLT、IL-8和CRP联合检测对NEC预后不良具有较高的诊断效能，提示这可为临床诊断提供一定参考，临床可通过早期Apgar评分和血清学检测早期识别NEC不良预后，并予以早期干预。

综上所述，死亡组与存活组在Apgar评分、合并肺炎、合并败血症、喂养方式、机械通气和产前应用糖皮质激素上均有显著差异，Apgar评分＜7分、合并败血症、牛奶喂养和有机械通气均为影响NEC预后的独立危险因素，临床可通过早期Apgar评分和血清学检测早期识别并改善NEC不良预后。