索拉非尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌的效果及对血清Tg、TgAb水平的影响

罗丽媛 董鹏 陈杰 张旭旭 赵晓琴 霍占江

分化型甲状腺癌(DCT)为甲状腺癌常见类型，大多DCT经手术切除、碘放疗等规范化治疗后预后较好，但仍2%～5%转移灶发生退行性改变，丧失失摄碘能力，进展为RAIR-DTC[1]。调查发现，RAIR-DTC患者平均生存期仅为3～5年，10年生存率仅10%，远低于摄碘良好DCT患者[2]。研究证酪氨酸激酶(TK)是DCT细胞生长、转移过程中的关键酶，而通过阻断TK可直接抑制肿瘤细胞的生长[3]。学者发现， 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可抑制RAIR-DTC患者血管内皮生长因子(VEGF)表达，在RAIR-DTC的治疗中具有较高的客观缓解率高[4]。索拉非尼是以抗血管生成为主的TKIs，在晚期肝癌、胰腺癌、肺癌等治疗中均展现了突出的效果，但其在RAIR-DTC中的治疗研究鲜见报道，为此，本研究选取本院收治的30例RAIR-DTC患者，观察索拉非尼的治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2020年9月在本院耳鼻咽喉头颈外科就诊的RAIR-DTC患者。纳入标准：年龄≥l8岁；符合RAIR-DTC诊断标准[5]：(1)已行清甲/清灶术成功后的首次131Ⅰ治疗后不摄碘；(2)转移灶摄碘能力逐渐丧失；(3)存在部分转移灶不摄碘；(4)摄碘转移灶经至少3次131Ⅰ治疗有摄碘能力，但1年内病情进展；病理分期为ⅢB/Ⅳ期；未接受甲状腺分泌代谢药物、靶向药物或化疗治疗；患者知情同意且签署书面同意书；排除标准：严重凝血障碍或有出血倾向者；严重高血压、糖尿病、心律失常等内科疾病；预计生存时间<3个月；妊娠期或哺乳期女性。最终纳入30例病例，所有患者符合试验标准。本研究经本院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法 所有患者给予甲苯磺酸索拉非尼片(江西山香药业有限公司，国药准字H20203397)序贯治疗，600 mg/d，分2次服用，早400 mg，晚200 mg，期间间隔12 h；根据患者耐受度对剂量与用药频率进行调整，每4周为1个治疗周期，治疗时间：持续服药直至不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

1.3 观察指标 (1)病灶体积测定：采用迈瑞M9超声仪(频率5～15 MHz)测定病灶体积：先病灶测量最大径线a，随后测量与该经线垂直的2条经线b、c，使用公式计算肿瘤体积，肿瘤体积=πabc/6，并计算体积缩小率=[(治疗前体积-基线体积)]/基线体积×100%；(2)血清Tg、Tg-Ab测定：采集患者晨起外周静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min取血清，采用全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士Roche公司，E601型)测定Tg、Tg-Ab水平，并计算Tg、Tg-Ab下降率，下降率=(治疗后-基线)/基线；病灶体积和血清Tg、Tg-Ab测定前2个治疗周期，每4周复查1次，往后每8周复查1次。随访12个月，根据RECIST 1.1 标准评价临床疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总病例数×100%，客观缓解率=(CR+PR)/总病例数×100%，每3个月评估临床疗效1次，并记录存活情况及不良反应发生情况。

2 结果

2.1 病灶体积变化比较 治疗后1～3个月、6个月、9个月及12个月病灶体积均明显缩小(P<0.05)；治疗3个月体积缩小率达42.73%，随后每3个月病灶缩小率逐渐增大，至随访截止时间2021年9月30日，所有患者完成12个月治疗，病灶缩小率达85.30%，治疗后每3个月病灶体积缩小率的差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 治疗后不同时期病灶体积变化比较

2.2 血清Tg、Tg-Ab水平变化比较 治疗后患者血清Tg、Tg-Ab水平均呈显著下降(P<0.05)；其中治疗8周血清Tg、TgAb下降达62.63%、35.40%，治疗16周、24周血清Tg、TgAb下降率高于治疗8周(P<0.05)，但治疗16周和24周血清Tg、TgAb下降率无明显差异(P>0.05)。见表2。

表2 治疗后不同时期血清Tg、Tg-Ab水平变化比较

2.3 随访结果比较 治疗3个月后，27例(90%)部分缓解，疾病控制率为100%，客观缓解率为90.00%，治疗6个月疾病控制率及客观缓解率为100%、86.67%，前6 个月的临床疗效比较差异无统计学意义，P>0.05；治疗12个月，疾病控制率、客观缓解率依次为93.33%、76.67%，其中客观缓解率较治疗3个月治疗6个月明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 不同时期临床疗效评估结果比较 n=30，例

2.4 生存情况 治疗后10～12个月2例患者因多器官衰竭死亡，死亡率6.67%；30例平均总生存期为37.7个月，最长40个月，最短为10个月。不良反应：治疗期间患者主要出现皮疹15例(50%)、低钙血症6例(20%)，骨髓抑制6例(20%)，腹泻3例(10%)，均为Ⅰ～Ⅱ级，给予对症处理后完全缓解，期间未出现药物不耐受停止用药或减低剂量情况。

3 讨论

甲状腺癌为高发性内分泌恶性肿瘤，其发病率急速攀升，已成为我国上升最快的恶性肿瘤。其中RAIR-DTC是甲状腺癌临床治疗的重难点，该类患者常伴多发性转移病灶，难以从131I治疗、促甲状腺激素(TSH)抑制剂及放化疗中获益[6]，治疗难度大，呈为临床诊治的热点。随着近些年分子生物学的研究进展，靶向药物成为RAIR-DTC治疗的新希望，其中以索拉非尼、阿帕替尼为代表的多靶点TKIs在晚期DCT治疗中获得了较显著的疗效，且具有良好的安全性[7,8]。这也为RAIR-DTC的治疗提供了新的思路，目前TKIs在RAIR-DTC领域治疗较少，仍需进一步深入观察。

索拉非尼为新型多靶向性抗肿瘤口服药物，其主要通过作用于VEGF受体(VGFR)-2、VEGF-3、血小板衍生生长因子(PDGF)-β、FMS样酪氨酸激(FLT)-3、干细胞因子受体(KIT)等靶点而发挥抗肿瘤作用[9,10]。国家食品药品监督管理局(CFDA)批准索拉非尼用于局部复发或转移的进展性的RAIR-DTC治疗，Ⅲ期临川试验数据显示，与安慰剂比较，索拉非尼能显著延长试验对象的主要终点，即无进展生存期(PFS)(HR=0.59 [95% CI，0.46～0.76]；P<0.001)，提示与接受安慰剂治疗相比较，索拉非尼治疗者疾病进展或死亡的风险降低41%，而中位PFS为10.8个月，较安慰剂组5.8个月明显延长[11]。但目前索拉非尼在RAIR-DTC治疗中的应用仍较少，其有效性及安全仍有待进一步探索。

本研究结果显示，治疗后1～3个月、6个月、9个月及12个月病灶体积均明显缩小(P<0.05)；治疗3个月体积缩小率达42.73%，随后每3个月病灶缩小率逐渐增大，至完成12个月治疗，病灶缩小率达85.30%，治疗后每3个月病灶体积缩小率的差异均有统计学意义(P<0.001)，提示索拉非尼能有效抑制肿瘤生长，且在治疗1～3个月可达到显著的效果，长期用药可持续获益。笔者分析，这离不开索拉非尼的多靶点抗肿瘤作用。首先，索拉非尼可直接作用于VEGFR靶点，抑制血管生成通路的传导而抑制肿瘤血管新生，引起血管内皮损伤而阻断肿瘤细胞营养物质供应，从而遏制肿瘤生长，使其逐渐缩小、凋亡，同时还能对其向周围组织侵袭转移产生强大的制约作用，抑制其发生转移[12,13]；其次，索拉非尼还可作用于鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1(BRAF)和RET/PTC靶点，细胞膜表面RET/PTC重排、BRAF突变及其异常表达，引起甲状腺细胞内激酶通路的持续激活，是甲状腺癌发病与进展的重要机制[14,15]，索拉非尼直接作用上述靶点，能有效抑制甲状腺癌增殖，从而达到双重抗肿瘤作用；此外，也有研究显示，索拉非尼还能调控Caspase家族蛋白表达途径而诱导甲状腺癌细胞凋亡，从而增加难治性甲状腺癌细胞的碘敏感性，提高其的摄碘率[16]。

Tg、Tg-Ab是甲状腺癌重要的生物标志物，二者常被用于甲状腺癌治疗效果及预后评估。其中Tg由甲状腺滤泡上皮合成和分泌，生理状态下液循环中仅有少量Tg，当甲状腺受到损伤时会激活甲状腺上皮细胞大量分泌和释放Tg进入循环；而TgAb为Tg的抗体，随Tg水平升高而上升[17]。研究指出，Tg、Tg-Ab水平越高，甲状腺癌复发和转移风险越大，二者水平变化可作为评估131I疗效的重要指标[18]。本研究发现，治疗后患者血清Tg、Tg-Ab水平均呈显著下降(P<0.05)；其中治疗8周血清Tg、TgAb下降达62.63%、35.40%，治疗16周、24周血清Tg、TgAb下降率高于治疗8周(P<0.05)，但治疗16周和24周血清Tg、TgAb下降率无明显差异(P>0.05)。进一步说明索拉非尼治疗RAIR-DTC可有效干预难治性甲状腺癌细胞的Tg分泌与合成，从而抑制肿瘤细胞的生长，改善患者预后。

同时，本研究随访发现，治疗3个月、6个月疾病控制率均为100%，客观缓解率依次为90.00%、86.67%，二者无明显差异(P>0.05)，而治疗12个月，疾病控制率、客观缓解率依次为93.33%、76.67%，仅客观缓解率有所降低(P<0.05)，表明索拉非尼治疗3～6个月时可获得较高的客观疗效，临床应用时起效较快。在生存分析和不良反应分析中，30例12个月死亡率为6.67%，平均总生存期为37.7个月，不良反应以皮疹、低钙血症、骨髓抑制、腹泻等为主，症状均较轻，与相关文献报道结果[19]基本一致。提示索拉非尼治疗RAIR-DTC能改善患者预后，且具有较高的安全性。

综上所述，索拉非尼治疗RAIR-DTC可有效抑制肿瘤细胞生长，下调肿瘤细胞Tg表达水平，改善患者预后，且安全性较高，是RAIR-DTC治疗的可靠方案。但本研究仍纳入样本量有限、随访时间较短，试验结果仍有待前瞻性大样本量研究加以证实。