儿童神经外科术后颅内感染的危险因素分析

李珊 杨晓会 郭二坤 陈源 张少丹

颅内感染是神经外科手术的严重并发症之一，与患者的预后和神经功能的恢复直接相关，虽然颅内感染危险性已被广泛认识，但颅内感染的发病率差异很大。有学者分别对欧洲和北美进行了研究，结果发现欧洲感染的发生率为5.7%，北美发生率为2.2%[1]。欧洲病例颅内感染的发生率比北美的病例高2.6倍[1]。国内研究中发现颅内感染发病率为0.2%～27.59%，总体发病率为2.60%，颅内感染的患者中死亡率为21.02%[2]。由于缺乏早期诊断和针对性治疗，术后患者常伴随高死亡率和高致残率，不能达到理想的治疗效果。对儿童而言，儿童颅脑术后感染的发病率较高，且后遗症更为严重，如果术后患儿早期不能得到明确诊断以及针对性的治疗，其预后将会受到极大的影响，不仅会延长住院时间，对身心造成痛苦，同时会给家庭和社会带来巨大的负担。因此，神经外科术后颅内感染的积极预防及早期诊治是影响整体预后的关键因素。因此，探讨儿童期神经外科术后颅内感染的发生率及危险因素有重要的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年12月至2020年12月我院儿科ICU接受住院治疗的神经外科术后的98例患儿，男67例，女31例；年龄2个月～13岁，平均年龄(5.74±3.87)岁。无围手术期死亡病例。主要的致病因素为颅内肿瘤、颅脑外伤、脑血管疾病、脑积水等。依据神经外科术后颅内感染诊断标准[3]，可以确诊为术后合并颅内感染的患儿54例为感染组，未感染的患儿44例为非感染组。感染组患儿年龄1～13岁，平均年龄(5.91±3.61)岁；非感染组患儿年龄2个月～13岁，平均年龄(5.34±4.17)岁。感染组与非感染组性别比、年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 神经外科术后患儿年龄分布 例

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：①接受清洁切口手术治疗的神经外科儿童患者；②术前无任何疑似感染患者。(2)排除标准：①排除合并其他身体系统感染患者；②详细病史资料不完整者。

1.3 观察指标 一般信息包括：姓名、性别、年龄等；手术信息包括：急诊手术还是择期手术、是否为颅脑开放性损伤、手术方式为传统开颅手术还是微创手术、是否为后颅窝部位手术、手术次数是否>1次、手术时间是否>4 h、是否存在脑室外引流；感染情况：是否存在中枢神经系统感染。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共收集了98例患儿的临床数据资料，发生中枢神经系统感染的患儿共54例，发生率为54.55%。颅内肿瘤的病理分型为髓母细胞瘤、间变性室管膜瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、节细胞胶质瘤、胚胎性肿瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、混合性生殖细胞肿瘤、混合性神经元-胶质肿瘤、神经鞘瘤、髓系肉瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。见表2、3。

表2 神经外科术后患儿疾病构成

表3 颅内肿瘤病理分型

2.2 儿童神经外科术后颅内感染的单因素分析结果 颅脑的开放性损伤、手术时间>4 h、手术次数>1次与术后颅内感染发生有统计学关联(P<0.05)，而患儿的姓名、性别、年龄、手术是急诊手术或择期手术、手术方式是传统开颅手术或微创手术、手术位置是否为后颅窝部位的手术、是否有脑室外引流与术后颅内感染发生无统计学关联(P>0.05)。见表4。

表4 儿童神经外科术后颅内感染相关指标的单因素分析 例

2.3 儿童神经外科术后颅内感染的多因素Logistic回归分析结果 将单因素分析结果中有统计学意义的3个变量进行多因素回归分析，结果结果显示：手术时间>4 h是儿童术后颅内感染的独立危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 儿童神经外科术后颅内感染的多因素Logistic分析

3 讨论

国外来自神经外科成人开颅术后颅内感染的发生率仅为1.94%[4]，国内数据及儿童数据不详，而本次研究结果儿童接受神经外科术后颅内感染的发生率为54.55%，这可能与单中心儿科ICU患儿的原发疾病构成有关，大多为颅内肿瘤特别是后颅窝占位及开放性颅脑外伤等，也和发病时间、地区分布、医院环境、医护人员业务水平等诸多因素有着密切关系。这提示儿童开颅术后颅内感染的发生率可能被严重低估，与儿童各器官系统发育不成熟、机体免疫力低下等原因有关。因此，深入探讨儿童开颅术后颅内感染的相关危险因素，将有利于早期判断术后颅内感染的发生，从而最终改善儿童神经外科手术的患儿预后情况。

本研究结果提示，手术时间>4 h是发生神经外科术后颅内感染的独立危险因素，与2017年发表的一篇关于开颅术后神经外科部位感染的危险因素的系统回顾和荟萃分析的结果[5]一致。对手术时间进行分析，发现感染组中手术时间>4 h的手术占比为68.5%，非感染组则为34.1%，手术时间的延长增加了颅内感染的风险。对于这个结果，应采取更积极有效的预防措施，早期抗生素输注，评价手术时间，改良术式，从而降低术后颅内感染的发生。另外，本研究纳入的患儿疾病构成之中，大多为各种临床分型的颅内肿瘤，以及颅脑外伤、脑血管疾病等疾病，对颅脑手术的精度要求增大，手术时间相对较长，这就增加了脑组织暴露的时间，以及与外界环境接触时间，增加了细菌定植菌感染的风险。因此，儿童期颅脑手术对于无菌操作的要求尤其重要。对于不同手术部位的差异，如后颅窝手术，由于后颅凹的解剖位置特殊，结构复杂，颅骨较薄弱，手术时间相对较长，在手术中容易受到破坏导致脑脊液漏的发生，使病原微生物沿次通路进入颅内而导致感染[6]。发现神经内镜组治疗多方面均优于开颅手术组，并且发现随着手术时间的延长，发生颅内感染和出现坠积性肺炎的概率也会升高[7]。这和神经内镜手术对脑组织造成的损伤较小，手术耗时较短，手术相对清洁有关。

通过对是否为颅脑的开放性损伤进行的单因素分析，发现其与术后颅内感染发生有统计学关联。开放性颅脑损伤使存在于人体的保护性结构如头皮软组织、颅骨、脑膜及血脑屏障受到破坏，增加了病原菌侵入风险。将中枢神经系统与外周循环中的炎症介质和效应性免疫细胞分隔开，对维持脑的微环境和机体的正常功能有着至关重要的作用[8]。目前是炎症所导致的血脑屏障功能异常引发中枢神经系统疾病，还是中枢神经系统疾病导致的血脑屏障功能异常，其发生发展的机制尚不能明确，但是评价外周炎症对血脑屏障功能和中枢神经系统疾病之间的影响，对临床诊断及治疗具有很大的价值[9]。

关于手术次数与颅内感染的关系，目前已经比较明确，多次手术会增加颅内感染的风险。本次研究发现手术次数>1次和术后颅内感染有关。神经外科手术操作较复杂，手术次数多、手术后出血量大、反复的手术伤口均使得机体短期内遭受较大的创伤，不利于伤口的愈合和神经功能的恢复，容易出现并发症。反复手术，术后病情危重，辅助性治疗的实施如气管插管、机械通气、鼻饲胃管、留置尿管导尿等操作均会增加患者感染的几率[10]，儿童患者此部分的数据不详。

手术患者常常伴有急性的代谢紊乱和营养不良，营养不良也是神经外科手术术后发生颅内感染的主要原因。对于颅内感染的患者，推荐尽早给予营养支持治疗。采用肠内与肠外结合方式营养支持方式的患者经治疗后其免疫功能指标如免疫球蛋白及淋巴细胞水平较前有明显改善，且治疗效果优于单纯肠内营养支持和单纯肠外营养支持[11]。

本研究显示是否有脑室外引流不构成颅内感染的危险因素，与之前部分学者的研究结果[12,13]不一致，这可能与样本量较少有关，也和儿童这一特殊群体的疾病谱不同有关。一般认为，术后存在脑脊液外引流是引起颅内感染的主要危险因素，专家共识建议在24 ～48 h内拔除外引流管，以降低颅内感染的风险；一旦发生颅内感染，应立即拔除引流管并全身使用抗生素[14]；而引流管拔管时间≥3 d是重型颅脑损伤术后发生感染的危险因素[15]。对于引流时间较长，超过10天仍无法拔出引流管的患者，应实施内引流术从而减少颅内感染的发生[16]。对于存在脑室外引流患者的围手术期管理，医护人员应严格手卫生，避免出现交叉感染，术前应严格消毒备皮,术后每天更换敷料和无菌引流袋，加强口腔护理，注意患者皮肤的清洁卫生，监测患者体温以及伤口变化。

脑脊液的细菌培养是颅内感染诊断的金标准，但其培养时间长、检出的阳性率低，在结果报告之前临床医生多采用经验性治疗，待病原学结果回报后调整为目标性用药。抗生素的不合理应用直接增加了细菌耐药性，因此，及时明确病原菌，合理的应用抗菌药物尤为重要。术开颅后引起颅内感染的病原菌以革兰阳性球菌为主，最常见的是金黄色葡萄球菌，其次为表皮葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，革兰阴性菌中引起颅内感染的细菌以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌多见[17]。常见的革兰阳性菌对红霉素、青霉素、亚胺培南有比较高的耐药性，而对氯霉素、万古霉素和夫西地酸这几种抗生素较为敏感；铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等常见的革兰阴性菌对头孢唑林、头孢曲松、庆大霉素、左氧氟沙星和磺胺甲噁唑/甲氧苄啶的耐药较高，但对头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南和美罗培南等药物较为敏感[18]。对于颅内感染病原菌尚不能确定时，经验性治疗可以采用万古霉素联合头孢吡肟或头孢他啶，或者万古霉素联合美罗培南进行治疗。本研究中结合医院实际情况及经验用药，患儿一旦发生颅内感染，首先选择头孢曲松钠他唑巴坦钠联合去甲万古霉素抗感染治疗，监测患儿病情变化，及时送检新鲜脑脊液标本进行检测，若疾病进展，则更换为美罗培南联合去甲万古霉素抗感染治疗，并根据微生物学检查及药敏结果调整抗生素的应用。近年来革兰阴性杆菌所致术后颅内感染比例逐渐升高，赵楠等[19]在文章中提到神经外科术后脑膜炎中患者中感染鲍曼不动杆菌的占3.6%～11.2%，致死率为 15%～71%。鲍曼不动杆菌已成为革兰阴性杆菌中最常见的病原菌之一，严重影响患者预后，多重耐药的鲍曼不动杆菌感染更是成为开颅术后颅内感染的一大难题。对于多重耐药菌感染，可以根据药物敏感试验选用合适的抗生素，采用两药联合或三药联合的方案进行治疗[19]。目前，多粘菌素的鞘内注射治疗是对革兰氏阴性杆菌颅内感染的挽救性治疗，有研究对多粘菌素治疗≥3 d儿童神经外科术后广泛耐药菌感染病例进行了回顾性分析，结果发现多粘菌素治疗儿童神经外科术后细菌性脑膜炎安全有效，未发现严重的不良反应[20]。一般认为，中枢神经系统真菌感染相对少见，随着激素、免疫抑制剂、肿瘤放疗、化疗的开展及艾滋病发病率升高，颅内的真菌感染已有逐渐升高的趋势。其起病多隐匿，临床表现多不典型，诊断相对困难。与人类疾病感染相关的近300种真菌中，隐球菌和曲霉菌是最常见的，可根据病情选取两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、艾沙康唑等药物进行治疗。目前抗真菌治疗持续时间尚不能明确，对于免疫抑制患者，抗真菌治疗应贯穿整个免疫抑制期[21]。

由于血脑屏障的存在，抗生素单纯通过静脉给药，往往难以达到最佳抑菌浓度，而将抗生素以鞘内注射的方式给入，可以使药物直接作用于病灶所在的部位，使药物达到抑菌所需的剂量浓度直接作用于病原菌。有研究对鞘内注射的效果进行了研究，对照组静脉滴注万古霉素注射液，观察组则采用美罗培南联合万古霉素进行鞘内注射治疗的方式，结果发现鞘内注射组治疗有效率95.24%显著高于对照组71.43%，2组在出现的不良反应方面未见明显差异[22]。相对于静脉给药，鞘内注射给药在一定程度上可以提高治疗效果。

综上所述，通过对儿童神经外科术后颅内感染的危险因素分析，儿童神经外科术后颅内感染的发生存在多种影响因素，应对其予以重视并采取相应措施，抗生素的合理应用是关键环节。