胰胆管合流异常研究进展

张志威 俞亚红

胰胆管合流异常(pancreaticobiliary maljunction,PBM)是一种先天性疾病。1906年， Arnolds在一份尸检报告中首次对其进行描述[1]。随后，世界各地均报道了相关病例，主要集中在东亚地区。据估算，东亚地区的PBM发病率为西方人群的百倍以上[2]。PBM的定义为胆总管与胰管在十二指肠壁外汇合，共同通道过长[3]。同时，Oddi括约肌无法作用到胰管与胆总管交界处，易发生胰液与胆汁的双向反流。胰液与胆汁混合后，可激活胰酶、产生细胞毒性物质以及形成蛋白栓。因此，该病与胆管炎、胰腺炎及胆道系统恶性肿瘤等疾病的发生密切相关。PBM在成人与儿童中的临床特征不同，胆道系统恶性肿瘤主要发生于成年PBM病人[4]。我们对成人PBM的发病机制、流行病学、诊疗手段等方面的相关研究及最新进展进行归纳、总结。

一、分类

PBM有多种分类方式，目前尚未统一。临床上常根据胆道扩张存在与否分为合并胆道扩张的PBM和无胆道扩张的PBM，其中合并胆道扩张者较为多见。根据胰管和胆总管的汇合方式，Komi等[5]将其分为3类：(1)直角型，又称作C-P型，狭窄的胆总管汇入胰管；(2)锐角型，又称为P-C型，胰管以锐角汇入胆总管；(3)复杂型，无法归入前两类者。这种分类方式未对胆管是否扩张进行描述。Komi于1992年对该分类进行了修改，提出了新的分类方式，但未被广泛接受。日本PBM研究小组诊断标准委员会于2015年提出的分类法将PBM分为4种类型(图1)。A型：狭窄型，胆总管远端汇入共同通道前狭窄，可见胆总管扩张；B型：非狭窄型，胆总管远端无狭窄；C型：共同通道扩张型，胆总管及共同通道扩张，胆总管远端狭窄；D型：复杂型，与环状胰腺或胰腺分裂有关[6]。先天性胆管扩张(congenital biliary dilatation,CBD)与PBM关系密切。在CBD的Todani分型中，几乎所有的Ⅰa、Ⅰc和Ⅳ-A型病人都伴有PBM[7]。

A型：狭窄型；B型：非狭窄型；C型：共同通道扩张型；D型：复杂型图1 PBM分型

二、PBM及其并发症的发生机制

PBM具体形成原因尚存争议，可能与以下因素有关：(1)遗传：日本有多个家族聚集性PBM发生的病例报道，表明遗传可能是其发病原因之一[2]。(2)腹胰发育不良：在部分病例中可见公共通道发出小胰管，因此推测PBM与腹胰的发育具有相关性[7-8]。胚胎发育过程中，若十二指肠旋转时，腹胰尖端固定，不随之旋转，将形成环状胰腺。复杂型胰胆管汇合与环状胰腺或胰腺分裂有关[6]。

PBM并发症的发生主要与胰液反流有关。由于Oddi括约肌无法作用到胰胆管汇合处，PBM病人的胰管与胆管相互沟通。而胰管中的压力比胆管高，因此胰液反流到胆管更为常见。胆汁可将反流的胰液中的磷脂酶A2激活，活化的磷脂酶A2又可将胆汁中的磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酰胆碱，这两种物质都具有细胞毒性，刺激胆管上皮产生慢性炎症，经历增生-异型增生-癌变的过程，最终导致胆道系统恶性肿瘤发生。多项研究比较了伴或不伴PBM的胆囊癌的差异，发现与不伴PBM的胆囊癌相比，伴PBM的胆囊癌TP53突变率明显更高(75% vs.27.8%)[9]。在伴PBM的胆囊癌病人的肿瘤组织中有33%～83%可检测到KRAS突变，而伴PBM的胆道上皮良性病变如增生、化生或异型增生中也有17%～64%可检测到KRAS突变[3]。一项研究纳入了9例患CBD的儿童与13例患PBM的成人(10例合并胆道扩张，3例无胆道扩张)，与4例因非胆道恶性肿瘤行胰十二指肠切除的病人比较。通过免疫组化评估胆道系统上皮细胞中Ki-67、KRAS、p53等的表达发现，儿童CBD病人与合并胆道扩张的成人PBM病人的胆囊和胆管黏膜上皮中Ki-67和KRAS的表达高于对照组[10]。Tomioka等[11]比较了伴或不伴PBM的胆囊癌组织中IL-33的表达，结果表明，伴PBM的胆囊癌组织中IL-33表达高于不伴PBM的胆囊癌组织，在癌旁正常黏膜组织中，PBM病人的IL-33水平同样高于非PBM者。以上结果表明，TP53失活和KRAS过表达可能为PBM导致胆囊癌的关键步骤；IL-33过表达可能参与了PBM病人发生胆囊癌的微环境构建。

此外，反流的胰液中的胰蛋白酶原被激活，将可溶性的胰石蛋白分解为不可溶的形式，形成蛋白栓。蛋白栓堵塞在狭窄段时引起胆管内压力升高，产生腹痛、黄疸等症状；胆汁中的淀粉酶进入血液，形成高淀粉酶血症。蛋白栓排出或自动崩解后胆管内的压力下降，症状消失。个别小儿PBM病人可因栓塞持续存在出现胆管穿孔。

为探讨胰液反流的流体动力学机制，日本的研究者在实验室中建立了无胆道扩张的PBM模型[12]。该模型可模拟生理状况下胆囊的3个状态：空腹状态下胆囊充盈，进食后胆囊收缩以及排空后的胆囊被动扩张。实验发现，当胆囊被动扩张时，胆管内的压力低于Oddi括约肌的压力，可观察到胰液反流。而在模拟胆囊切除术后的模型中，即使胰液流速很高时也未观察到胰液反流。该实验证实了在无胆道扩张的PBM中，胆囊的存在是胰液反流的重要流体动力学基础，切除胆囊可防止无胆道扩张的PBM病人发生胰胆管反流。

三、流行病学

PBM常见于东亚地区，女性多于男性，男女比例约为1∶3。欧美人群中发生率低，但病人的疾病特征与亚洲人群相似[13]。PBM中A型和B型占大多数，B型发生胆道系统恶性肿瘤的比例最高(72.9%)[4]。与不合并PBM的胆囊癌病人比较，合并PBM的胆囊癌病人平均发病年龄早15～20年；胆石症发病率仅12%，远低于不合并PBM的胆囊癌病人(85%)[14]。由PBM导致的胰腺炎在儿童中较为常见，约30%小儿PBM病人会发生急性胰腺炎，多数为轻症急性胰腺炎。成年PBM病人较少发生急性胰腺炎。

1.中国的相关研究：中国内地关于成人PBM的研究较少，主要为病例报道。我国台湾的研究回顾了680例接受内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查的病人，其中59例患有PBM[3]，表明因各种症状行ERCP的病人中约8.7%为PBM病人。但关于中国普通人群中PBM的发病率等数据尚缺乏大型研究。

2.日本的相关研究:日本男女PBM发生比例为1∶2.8～1∶3.2。在2018年进行的一项全国性调查中，1 867例患PBM的成年人中有1 222例合并胆管扩张，645例无胆管扩张，比例约为1.9∶1。相较儿童(14.5∶1)，成人中无胆道扩张的比例明显更高[3]。成人中无胆道扩张的PBM病人发生胆道系统肿瘤的比例高于合并胆道扩张者；合并胆道扩张与无胆道扩张的PBM病人发生的胆道系统肿瘤中胆囊癌分别占61.57%和85.11%。与2013年日本的全国性调查结果相近[14]。Yoshimoto等[4]对168例成年PBM病人进行了评估。该研究中A型和B型分别占比32.7%和57.1%，B型中67.7%的病人合并有胆囊癌。

3.韩国的相关研究：韩国男女患病比例为1∶2.4～1∶2.5。Asan医疗中心回顾了1999～2013年ERCP诊断为PBM的229例病例，152例有胆总管扩张，77例无扩张，比例为2∶1；无胆道扩张的PBM人群中有39%患有胆囊癌，在合并胆道扩张者中该比例为30.3%[15]。韩国大学的两家附属医院在2001～2010年间为10 255例病人行ERCP术，其中55例诊断为PBM；无胆道扩张的病人中有46.7%有胆道系统结石，主要为胆囊结石，53.3%有胆道系统肿瘤，胆囊癌占23.3%，胆道扩张病人有32.0%合并有胆道系统结石，16%的人合并胆道系统肿瘤[16]。

4.土耳其的相关研究：Parlak等[13]对2007～2020年间在3个三级诊疗中心里行ERCP的病人进行回顾性研究，共有31例成年和16例儿童PBM病人。男女之比为1∶2.1。与东方的研究相比，D型所占比例更大(27.7%)，A型最常见，所有病人均合并有胆道扩张。

四、诊断

多数成年PBM病人无症状。最常见的症状为腹痛，一般持续时间较短，可自行缓解。可伴有呕吐，黄疸等。2013年日本PBM研究小组制订的诊断标准为影像学或解剖检查发现胰胆管汇合部异常，共同通道过长[17]。目前对于共同通道过长的界值无统一意见，通常将长度10 mm及以上视作过长。部分学者则建议使用8 mm或15 mm作为分界点[18-19]。用于PBM诊断的影像学检查包括直接胆道造影和间接胆道造影。直接胆道造影有ERCP、经皮经肝胆管造影(PTC)和术中胆道造影(IOC)。间接胆道造影包括磁共振胰胆管成像(MRCP)、三维滴注胆道造影计算机断层扫描、内镜超声(EUS)或多探测器计算机断层扫描(MD-CT)等可重建图像。

共同通道较短时，需进行直接造影检查，确定Oddi括约肌无法作用到胰胆管汇合处。当影像学检查发现肝内或肝外胆管扩张、原发性肝门部或胆管远端狭窄、胰胆管汇合方式复杂或胆囊壁增厚存在时应考虑PBM可能。肝门部或远端胆管狭窄应与胆管癌进行鉴别，狭窄部位胆管壁增厚提示恶性肿瘤。胆汁淀粉酶水平升高可用作辅助诊断，但不是所有PBM病人的胆汁淀粉酶均会升高，临床上可观察到部分病人的胆汁淀粉酶水平正常或降低。

超声检查作为一种较为经济的非侵入性检查，在PBM的筛查中起到了重要作用。据报道，高频超声对于小儿PBM的诊断正确率可达90.3%，与MRCP相当[20]。成年人在超声下发现胆囊壁增厚，胆总管扩张等表现时应考虑PBM可能。进一步检查首选MRCP，相对ERCP具有无创、对于胆道解剖尤其是肝内胆管的解剖显示更为清晰的优点，缺点是需要病人较长时间配合屏气，运动伪影会降低成像质量。MD-CT重建图像也可清晰描绘胰胆管解剖的细节。EUS可用于PBM的确诊与监测，准确性与操作者的经验相关。ERCP有助于确认在较短的共同通道中Oddi括约肌是否作用于胰胆管汇合部。同时，ERCP下括约肌切开、引流或取石等可有效降低小儿PBM病人的胰腺炎发生率，缓解胆道梗阻症状[21]。随着影像技术的发展，胰液胆管反流和胆汁胰管反流变得可视化。基于CT的经静脉滴注胆道成像检查，可清晰显示胆道解剖，有时可显示胆胰汇合处，但对于胰管显示不佳[22]。胰泌素刺激动态MRCP是通过静脉注射促胰液素后行MRCP，显示胆管和胰管的动态变化。时间-空间标记反转脉冲通过在胰头和胰体处放置反转脉冲，可将胰胆反流可视化。该检查无创、无辐射、对比度高。钆塞酸增强MRI可显示胆胰反流。钆塞酸二钠是一种肝细胞特异性核磁造影剂，被肝细胞吸收后排泄到胆管中，但其显示效率不高[23]。

五、治疗

PBM是胆道恶性肿瘤发生的高危因素。因此，无论是否有症状，一旦确诊均建议手术治疗。有腹痛、黄疸等症状时，表明共同通道内有蛋白栓形成。可于术前使用药物或在ERCP下引流，控制胰腺炎和胆管炎。术中应进行胆管与共同通道冲洗，将蛋白栓从共同通道中移除。胆道镜可用于辅助取石或确认无残余蛋白栓和残渣。对于合并胆道扩张的PBM，上世纪常进行内引流手术，如囊肿-空肠吻合或囊肿-十二指肠吻合，但随访发现内引流增加了胆管炎、胆管结石与癌变的风险。病人平均在术后十年左右便会发生胆管恶性肿瘤，患癌的平均年龄为35岁，较未接受治疗的病人年轻15岁[24]。因此，该手术方式已被抛弃。

合并胆道扩张的PBM，恶性肿瘤常发生于胆囊或扩张胆管，因此，胆囊切除术+肝外胆管切除术联合肝管-空肠Roux-en-Y吻合术为合并胆道扩张的PBM的标准术式。切除范围上至左右肝管汇合处，下至胆总管汇入共同通道处，但应注意防止损伤胰管。该术式可分流胰液和胆汁，防止胆汁淤积与胰液反流。然而，在肝外胆管切除后，Oddi括约肌的防御功能丧失，肠内容物易回流到肝管中，引起胆管炎和胆管结石。术后肝内胆管结石发生率为2.7%～10.7%。胆管切除术后反复发作胆管炎，出现肝内胆管结石或肝内胆管扩张是发生胆管癌的高危因素。有研究表明，在初次手术时，当狭窄局限于单个肝段或肝叶，难以从肝门部解除狭窄的病人应行部分肝切除，降低胆管炎和胆管癌风险，但目前尚未达成共识[25]。

值得注意的是，Kobayashi等[26]报道了46例PBM合并胆道扩张的病人行肝外胆管切除后有3例发生了胆管癌(6.5%)。与之类似，Aota等[27]对40例行分流手术的PBM合并胆道扩张的病人随访结果中，3例发生了胆管癌(7.5%)。这两项研究的结果与日本的全国性调查中未行手术的PBM病人的胆管癌发生率(6.9%)相比几乎无差别[14]。这表明肝外胆管与胆囊切除仅消除了发生胆囊癌的风险，而发生胆管癌的风险依旧存在。对报道术后发生胆管癌的病例进行回顾，发现这可能与胆管切除不彻底有关。

鉴于术后并发症与残余胆管的相关性，术中应保证将扩张胆管彻底切除，防止胆肠吻合口狭窄。(1)上界：PBM常见的肝门部狭窄分为膜性狭窄和间隔性狭窄。应将隔膜或间隔切除，通畅引流胆汁。无狭窄时在左右肝管分叉处横断肝管。术后反复发作胆管炎、胆管结石和发生胆管癌的病人几乎均为Ⅳ-A型CBD[27]。(2)下界：对于汇入共同通道处狭窄的胆管，应在狭窄部位切除。对于无狭窄的病例，胰胆管汇合处较难寻找，易损伤胰管。可在术中行胆道造影或胆道镜检查确定离断部位。大部分情况下初次手术时可彻底切除胰腺段胆总管，而当残余胆管因并发症产生症状时，再次手术切除胆管非常困难。当胰管损伤时，应进行修复，并置入一细管作支撑管。必须谨慎行胰十二指肠切除术，充分评估，避免不必要的手术。肝外胆管切除术后的残余胆管发生胆管癌时应注意与胰腺导管内乳头状黏液瘤进行鉴别。

目前无胆道扩张的PBM如何治疗的主要争议在于成年病人是否应行肝外胆道切除。回顾性研究表明，无胆道扩张的PBM中40%左右会发生胆道系统恶性肿瘤，其中85%以上为胆囊癌。因此，确诊为不伴胆道扩张的PBM时应行预防性胆囊切除，切除肝外胆管是否有利尚需进一步研究。共同通道扩张的PBM病人，彻底切除肝外胆管后，共同通道扩张仍然存在，但可能对于胰腺并发症的发生影响不大[28]。

六、结语

所有PBM病人均应终身随访。伴胆道扩张的PBM，尤其是 PBM合并IV-A型CBD者术后易反复发生胆管炎或肝内胆管结石，残余胆管癌变风险很高。后续应着力于规范化不同类型PBM病人的手术方式，强化胆道外科医生在工作中对PBM的关注，并促成更多高质量的循证医学研究，提高我国PBM诊断与治疗的整体水平。