丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林治疗对急性脑梗死微循环和神经损伤的影响

张 珍，宋俊鑫

1.河南科技大学第一附属医院神经内科，河南 洛阳 471000；

2.河南科技大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 洛阳 471000

急性脑梗死（ACI）是临床上常见的脑血管疾病，发病率较高，患者以老年人群为主，随着我国老龄化日益加剧，发病率呈逐年升高趋势，严重危及老年患者的生命健康［1］。既往西医多以溶栓、抗凝、改善微循环等方案治疗，但单一用药疗效不佳。因此，寻找更加有效且安全的联合用药方案成为临床研究的热点［2］。研究发现，不同抗血小板药物的作用机制不同，故不同抗血小板联用被广泛应用于临床中，较为常用的方案为氯吡格雷联合阿司匹林，以发挥双联抗血小板聚集的作用［3］。丁苯酞是治疗ACI的常用药物，具有改善微循环、增强脑能量代谢、缩小梗死面积的效果［4］。因此，本研究探讨丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林治疗对急性脑梗死微循环、神经损伤的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2020年6月于河南科技大学第一附属医院住院治疗的ACI患者88例作为研究对象，根据随机数表法分为试验组（n=44）与对照组（n=44）。纳入标准：（1）均经头颅CT或MRI检测证实，符合全国第四次脑血管病学术会议提出的ACI的诊断标准［5］；（2）首次发病，发病至就诊时间＜24 h；（3）与患者或其家属签署知情同意书。排除标准：（1）伴脑外伤；（2）伴脑肿瘤；（3）伴心、肺、肝、肾等器官严重障碍；（4）伴全身性感染；（5）伴精神疾病或意识功能障碍；（6）对本研究所用药物过敏；（7）中途退出研究。试验组：男24例，女20例；年龄46～73岁，平均年龄（59.44±6.16）岁；发病至就诊时间1～22 h，平均发病至就诊时间（5.45±1.72）h；病灶部位：小脑12例，脑干14例，基底部18例。对照组：男25例，女19例；年龄49～75岁，平均年龄（59.80±5.49）岁；发病至就诊时间1～20 h，平均发病至就诊时间（5.53±1.81）h；病灶部位：小脑11例，脑干15例，基底部18例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经样本医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，根据《中国脑血管病防治指南（2010年）》［6］的建议实施降血压、降血糖、调节血脂、抗血小板凝聚、营养神经等对症治疗。对照组在常规治疗基础上给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，硫酸氢氯吡格雷片（生产厂家：赛诺菲杭州制药有限公司；批准文号：国药准字J20180029；产品规格：75 mg×7 s）口服，75 mg/次，1次/d；阿司匹林肠溶片（生产企业：拜耳医药保健有限公司；批准文号：国药准字J20130078；药品规格：100mg×30片）口服，50 mg/次，2次/d。试验组在对照组基础上加用丁苯酞，丁苯酞软胶囊（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司；批准文号：国药准字H20050299；产品规格：0.1g×24s）口服，0.2 g/次，3次/d。两组患者疗程均为3个月，患者在出院后定期进行电话随访，了解其服药情况，督促其遵医嘱服药。

1.3 观察指标

（1）甲襞微循环（NFM）状态：应用XW800型彩色微循环检测仪评估两组患者治疗前及治疗3个月时的NFM状态，在室温下检测，指导患者将左手无名指置于检测槽，并与心脏同高，涂抹配套香柏油后进行检查，采用田氏加权积分法计算管袢形态、管袢流态、袢周状态，分值越高则代表其微循环越差。

（2）血清学指标：采集两组患者治疗前及治疗3个月时空腹状态下的外周静脉血10 mL，3000转/min离心10 min，分离血清置于低温环境中保存待检，应用酶连免疫法（ELISA）检测血清中枢神经特异性蛋白（S-100β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，应用电化学法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，应用高效液相色谱法检测谷氨酸（Glu）水平，应用硝酸还原法检测血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者微循环情况

治疗前，两组患者的NFM管袢形态、管袢流态、袢周状态评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的NFM管袢形态、管袢流态、袢周状态评分均显著低于治疗前，且试验组患者的下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者微循环情况（±s） 分

表1 两组患者微循环情况（±s） 分

a表示组内比较，P＜0.05；b表示组间比较，P＜0.05。

组别试验组（n=44）治疗前治疗3个月对照组（n=44）治疗前治疗3个月管袢形态管袢流态袢周状态1.61±0.33 0.86±0.17ab 2.24±0.63 1.25±0.21ab 3.22±0.61 1.82±0.35ab 1.57±0.38 1.05±0.23a 2.10±0.54 1.64±0.39a 3.15±0.75 2.48±0.47a

2.2 两组患者神经损伤标志物水平情况

治疗前，两组患者的血清NSE、Glu、S-100β水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清NSE、Glu、S-100β水平均显著低于治疗前（P＜0.05），且试验组患者的下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者神经损伤标志物水平情况（±s）

表2 两组患者神经损伤标志物水平情况（±s）

a表示组内比较，P＜0.05；b表示组间比较，P＜0.05。

组别试验组（n=44）治疗前治疗3个月对照组（n=44）治疗前治疗3个月NSE（μg/L）Glu（μmol/L）S－100β（μg/L）40.78±6.90 15.23±3.12ab 176.45±20.37 120.43±9.15ab 1.39±0.27 0.62±0.10ab 40.51±5.66 23.76±4.43a 178.49±22.30 141.04±13.21a 1.36±0.29 0.94±0.18a

2.3 两组患者血管内皮功能情况

治疗前，两组患者的血清NO、VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清NO水平显著高于治疗前，血清VEGF水平显著低于治疗前，且试验组的下降或升高幅度明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血管内皮功能情况（±s）

表3 两组患者血管内皮功能情况（±s）

a表示组内比较，P＜0.05；b表示组间比较，P＜0.05。

组别试验组（n=44）治疗前治疗3个月对照组（n=44）治疗前治疗3个月NO（μmol/L）VEGF（pg/L）51.56±5.12 78.70±7.10ab 411.72±37.14 233.91±12.11ab 51.23±4.34 63.05±6.25a 414.76±36.85 301.26±15.12a

2.4 两组患者血清炎症因子水平情况

治疗前，两组患者的血清hs-RP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平显著低于治疗前，且试验组的下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清炎症因子水平情况（±s）

表4 两组患者血清炎症因子水平情况（±s）

a表示组内比较，P＜0.05；b表示组间比较，P＜0.05。

组别试验组（n=44）治疗前治疗3个月对照组（n=44）治疗前治疗3个月Hs-RP（mg/L）TNF-α（pg/L）IL-6（pg/L）IL-8（pg/L）13.27±0.66 6.32±0.21ab 105.82±24.62 52.71±7.19ab 66.29±12.41 41.14±5.62ab 50.42±9.08 28.61±4.26ab 13.34±0.73 8.50±0.45a 105.13±25.56 71.41±11.74a 66.74±12.54 50.22±7.18a 50.25±6.42 37.26±7.15a

3 讨论

ACI发病急骤，病情复杂且变化快，若得不到及时有效的治疗，可能会遗留不同程度的功能障碍，严重威胁患者的生命安全，影响其生活质量［7］。微栓塞及脑组织低灌注是导致ACI的主要因素［8］。因此，在ACI患者发病早期采取有效的治疗方案清除微栓塞、提高脑组织灌注水平，是治疗ACI的关键。目前，抗血小板聚集是治疗ACI的重要方案，临床上多采用双抗血小板方案，比如氯吡格雷+阿司匹林［9］。阿司匹林是抗血小板药物，能够抑制血管内皮细胞内COX活性，抑制前列腺素12合成，以发挥双重抗凝作用，抑制血小板黏附、活化及聚集，抑制血栓形成，有效清除ACI患者的微栓塞，增加患者的脑组织灌注量，但单用阿司匹林易出现阿司匹林作用不显著或阿司匹林抵抗等现象，导致复发率高，故常与氯吡格雷联用［10］。氯吡格雷也是临床上常用的抗血小板药物，能够选择性地抑制二磷酸腺苷与其受体节后，抑制其介导的糖蛋白受体拮抗剂作用，进而抑制血小板聚集，且具有脑保护作用［11］。丁苯酞是治疗ACI的新型药物，其主要成分为消旋-3-正丁基苯酚，进入人体后能够影响花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，逆转梗死缺血期的线粒体膜流动性，减轻缺血缺氧性脑损伤，减轻线粒体肿胀及空泡化，加速氧自由基及氨基酸清除，改善脑血管循环，抑制神经细胞凋亡，增加脑组织的抗氧化能力［12］。

研究证实，NFM与ACI发病及病情进展具有密切联系，NFM作为人体微循环窗口，可有效反映人体微循环状态［13］。本研究结果表明，试验组治疗3个月的NFM管袢形态、管袢流态、袢周状态评分均显著低于对照组。这说明丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林可发挥双重抗血小板的作用，强化抗栓以减轻脑部水肿，改善脑部微循环。正常情况下，人体脑神经元兴奋及抑制处于平衡状态，但发生ACI后会刺激脑内大量分泌NSE、Glu、S-100β等神经损伤标志物并进入血液循环，Glu会引起神经元兴奋与凋亡，出现兴奋性中毒，S-100β会增加大脑对缺血、缺氧的敏感性，加速神经元凋亡［14］。本研究发现，试验组治疗3个月的血清NSE、Glu、S-100β水平均显著低于对照组。这提示经联合治疗后，患者的神经损伤标志物NSE、Glu、S-00β表达均下调，反映经治疗后脑组织血供被恢复，减轻神经细胞损伤，从而降低上述因子水平。ACI患者的血管内皮功能处于损伤状态，其中NO及VEGF表达出现明显异常，NO作为血管舒张因子可抑制平滑肌细胞增殖及单核细胞黏附，减少自由基产生，VEGF作为促血管新生因子，可与内皮细胞特异性结合以促进内皮细胞增殖及血管形成，在多种疾病中参与病理性的血管新生［15］。本研究表明，试验组治疗3个月的血清NO水平显著高于对照组，血清VEGF水平显著低于对照组。这提示丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林治疗能够减轻患者的血管内皮功能损伤，纠正血管内皮功能紊乱。ACI是炎症相关疾病，炎症因子参与ACI病理过程，本研究提示，试验组治疗3个月的血清hs-RP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于对照组。证实丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林治疗能够有效降低机体炎症因子表达，减轻机体的炎症反应。

综上所述，丁苯酞联合氯吡格雷、阿司匹林治疗可有效减轻急性脑梗死患者的神经损伤程度，减轻其机体炎症状态，改善其血管内皮功能及微循环。