老年2型糖尿病患者中性粒细胞/淋巴细胞比率与胰岛素抵抗的相关性研究

陈欣静，梁至婧，邓一鸣，何 雷，殷晶晶

1.南方医科大学珠江医院，广东 广州 510282；2.南方医科大学南方医院，广东 广州 510515

近年来，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）在中国老年人群中的发病率急剧增高，紧随心血管疾病、癌症之后，成为中老年人三大健康杀手之一。根据流行病学调查，60岁以上的老年人糖尿病患病率在20%以上［1］。T2DM是一种多基因遗传性疾病,病因复杂,发病机制涉及遗传和环境因素，其病理生理机制为胰岛素调节控制葡萄糖代谢能力的降低。有研究［2］表明，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是一个慢性亚临床炎症过程，在这一过程中IR和炎症反应相互促动，引起一系列机体内环境的改变，IR发生时促炎因子和细胞产物的水平上升，造成持续性的中性粒细胞增加［3］。IR可能还与T细胞介导的信号转导通路相关，会造成T细胞数量降低［4］。已有多个新型炎症指标被证实与肿瘤、炎症性疾病（如胰腺炎等）的发生具有较强的相关性，并具有一定的预测价值。其中中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一个国内外新兴的新型炎症指标，其诊断价值在代谢综合征，急性炎症性疾病和心血管疾病中已被多项研究证实［5］，已有大量临床证据表明其在众多肿瘤预后、心血管疾病评估中可作为联合诊断指标甚至独立危险因子。目前，国内外已有一些研究初步探索了IR和NLR的相关性，但样本较少，且患者没有区分年龄段，这对于年龄特征明显的糖尿病显然是不完善、不细致的。鉴于国内老年人的糖尿病防治形势严峻和不够理想的糖尿病早期筛查方法，本研究拟就老年T2DM患者IR与NLR比值的相关性作探讨，以求发掘NLR在老年人糖尿病早期筛查诊断的价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究，选取2014年2月—2019年12月于南方医科大学珠江医院就诊的311名60岁以上（年龄范围：61～90岁）T2DM患者（均符合1999年WHO糖尿病诊断标准）和70名年龄和性别匹配的健康受试者。70名健康受试者排除标准：呼吸系统疾病，消化系统疾病，内分泌系统疾病史，急性疾病及危重症，可能影响炎症状态的药物（口服降糖药或胰岛素除外），心血管疾病，癌症，霍奇金淋巴瘤，急慢性白血病。

所有参与者调查的内容如下：年龄、性别、身高、身体质量指数（BMI）、家族史、慢性疾病、用药及其他危险因素。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》的原则，本研究经南方医科大学珠江医院医学伦理委员会批准，并得到受试者口头同意。

本研究将所有受试者分为三组。根据中国人群IR调查结果［6］将患者分为两组：IR组（HOMA-IR值≥2.80），非IR组（HOMA-IR值＜2.80）。健康受试者作为对照组。三组间年龄、性别、血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05），BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组受试者一般资料情况

1.2 方法

所有研究对象于空腹12 h后清晨测量血压，抽取空腹静脉血测定其血常规、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），计算NLR、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）值。T2DM患者的IR程度由稳态模型评估的HOMA-IR衡量：HOMA-IR=空腹胰岛素（FINS）（μU/mL）×FPG（mmol/L）／22.5。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。服从正态分布的连续变量，以均数±标准差表示，采用独立样本t检验分析。偏态分布的连续变量以中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-Whitney U检验分析。采用单因素方差分析（ANOVA）进行多组数据的差异比较。采用Pearson检验评估参数与IR的相关性。采用多因素输入线性回归分析检验哪些因素会影响IR的发生。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室指标与临床资料

T2DM组患者的TC、HDL-C、淋巴细胞计数与健康受试者组相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。而TG、LDL-C、FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR、NLR、中性粒细胞计数、白细胞计数值均显著高于健康受试者组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 T2DM患者和健康受试者临床资料情况

在T2DM患者中，IR组患者的FINS、FPG、TG、HOMA-IR、白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR值均显著高于非IR组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），而淋巴细胞计数显著低于非IR组患者，见表3。

表3 两组T2DM患者临床资料情况

2.2 T2DM患者IR与炎症指标的相关性情况

NLR、中性粒细胞与IR的比较差异有统计学意义（P＜0.05），且NLR的相关系数较中性粒细胞高。而淋巴细胞计数、白细胞计数与IR的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 T2DM患者IR与炎症指标的相关性情况

2.3 T2DM患者IR线性回归分析

以HOMA-IR为因变量，将BMI、NLR、TG、TC、LDL、HDL、白细胞计数、FINS为自变量进行多元线性输入回归分析，最终NLR、TG、FINS与T2DM患者IR的发生密切相关，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 T2DM患者IR线性回归分析结果

3 讨论

胰岛素靶组织和β-细胞的缺乏是空腹高血糖和T2DM发生发展的重要成因［7］，而IR的持续会导致高胰岛素血症的恶性循环，最终引起β细胞衰竭［8］。老年人群中的T2DM患者更是广泛存在IR，IR在T2DM发病机理中的关键性被当前许多前沿研究所重视，这些研究表明，IR会是未来T2DM诊断的最优预测指标［9］。

研究发现，在危重症患者中中性粒细胞计数明显升高，淋巴细胞计数明显降低，由此提出了NLR指标，以预测患者预后情况。NLR包含了中性粒细胞所反映的非特异性免疫和淋巴细胞反映的特异性免疫两个方面，相较于其他白细胞相关炎症指标（如白细胞计数、中性粒细胞计数等）具有更良好的稳定性，对于多种炎症性疾病都有较高的准确性。也有研究［10］认为，高血糖破坏糖尿病患者的机体常态，糖基化终末产物等物质使中性粒细胞数的升高，由此放出更多氧自由基，加剧了炎症反应。淋巴细胞总量的减少和T淋巴细胞亚群比例的失衡，对机体本身抵抗炎症的作用起负面影响，炎症的长期存在便是T2DM及其并发症发生发展的促进剂。NLR与IR的相关性研究较少且不够深入，因此本研究针对患有T2DM的主要人群为60岁以上的老年人，研究NLR与其IR发生的相关性。

在本研究中，T2DM患者的NLR、中性粒细胞计数、白细胞计数均显著高于健康受试者，说明了T2DM患者中可能存在慢性炎症反应，而T2DM患者的部分血脂指标（TG、LDL-C）、BMI、HbA1c、FPG与FINS均显著高于健康受试者，与现有研究结果相一致。对于糖尿病患者而言，IR患者淋巴细胞显著低于非IR患者，而中性粒细胞则显著高于非IR患者，从而使得IR组的NLR水平显著升高，这种白细胞的变化情况也在类似研究中被观察到。相关性分析显示NLR与T2DM患者IR显著相关，并且相关系数高于中性粒细胞与白细胞计数，说明NLR与T2DM患者中IR发生的相关性更强。此外，线性回归也显示NLR会对IR产生有显著影响，与前文结果相一致。

本研究存在有一定的局限性：本研究为横断面研究，难以显示NLR和血糖相关指标的动态变化情况，同时也使研究的误差有所增加。由于本研究是首次针对老年人NLR与IR关系的研究，存在患者数较少，缺乏大量临床数据支持的缺陷。此外，本研究并未涉及其他炎症指标，如超敏C反应蛋白、白介素-6等与老年人IR的关系。因此，后续研究中需要更大样本的患者资料和更全面的横向比较，以确定NLR的检验效能与诊断价值。

综上所述，本研究提示了老年T2DM患者中IR发生与NLR的相关性，分析得出NLR可能对IR发生具有显著影响，为老年人糖尿病及IR的早期筛查指标提供了一定方向。

老年人是T2DM发病的高危人群，考虑到现有的IR检测技术繁琐、耗时长，简便、快捷、经济的NLR具有广阔的应用前景，可能具有独立或联合其他指标作为老年人IR初筛指标的潜能。