经皮心脏自主神经射频消融术治疗心房颤动的研究进展

王建龙，段大为，刘博江，王赟赟，苏 斌，刘迎午

心房颤动（简称房颤）是心内科甚至是整个临床中最常见的心律失常之一；发病机制主要是由于心房主导的折返环引发了相关问题，最终导致了心房律的紊乱。虽然非器质性心脏疾病也会引发房颤发生，但是仍然发生在众多器质性心脏疾病之中。对于它引起的严重并发症，如动脉栓塞、心力衰竭和脑栓塞，严重地威胁了全球人民健康甚至是生命。因此，对于房颤的治疗至关重要。众所周知，射频消融是治疗房颤的最佳方案，其中肺静脉或左心房与肺静脉交界处是射频的主要部位。同时研究也显示，房颤折返环的发生机制与心脏相关的自主神经活动存在着非常密切的关系。自主神经系统主要涵盖迷走神经和交感神经，二者之间既存在联系又存在复杂关系。最新研究显示，自主神经的失衡可能是引发房颤出现的一个至关重要的因素。刺激与消融这两种神经，能够改变其电生理活性，对心律失常的发生起到抑制或诱发的作用，但两种神经系统关联的房颤发生和维持的作用机制尚不明确，需要做进一步的深入研究。笔者从自主神经的解剖基础、作用机制、临床现状及相关研究进展等作出阐述。

1 心脏自主神经支配与解剖基础

心脏自主神经系统 （cardiac autonomic nervous system，CNAS）一共可分为两类。第一类是内源性自主神经系统（intrinsic cardiac autonomic nervous system，ICNAS），主要是由位于心脏的表面、主要血管附属的神经节丛（ganglionated plexi，GP）及彼此相互连接GP的神经纤维共同构成，其中有3个GP最为重要，包括下腔静脉神经丛（inferior vena cava ganglionated plexi，IVC-LA GP）、右肺静脉神经丛（right pulmonary vein ganglionated plexi，RPV GP）及上腔静脉和主动脉根部的神经丛（superior vena cava-aortic opening ganglionated plexi，SVC-Ao GP）。第二是外源性自主神经系统（ectogenic cardiac autonomic nervous system，ECNAS），主要由脑干和迷走-交感神经干构成。众所周知，心脏是由于丰富的GP所支配着，而这些神经的神经节细胞分布心脏的外部或者内部多个部位，因此这些神经系统对于心律失常的发生和心脏的功能都至关重要[1]。

ECNAS主要由迷走神经和交感神经共同组成，主要作用是介导神经系统和心脏之间的连接纤维[2]。对于心脏迷走神经而言，主要起源于延髓的疑核部分，其中对于此神经来说主要分为迷走神经后、上、中和下支。在主动脉与上腔静脉之间的脂肪垫（fat pad，FP）内汇集了大部分的迷走神经纤维，之后通过纤维传到窦房结（sinoatrial node，SAN）和房室结（atrioventricular node，AVN）。对于迷走神经纤维来说，大部分都分布在心房内，只有小部分分布在心室内。此外，对于源自胸段和颈段的脊髓自主神经主要组成了交感神经纤维。这些自主神经节包括颈上神经节、星状神经节（stellate ganglion，SG）和胸神经节，其中SG是作为主要的心脏支配。这些神经节的细胞体中，绝大多数节后交感神经元的轴突形成上、中、下3条神经，并通过数个动脉走行，经过复杂步骤到达心脏需要的位置。

众所周知，除了外源性心脏神经，心脏还有众多的ICANS。而ICANS最主要的部分是神经纤维进入心脏的心包部分，其中房性心律失常与众多分布于心脏的ICANS密切相关。许多研究进展显示，ICANS已经形成了独有的神经网络，对于分布于心脏的FP的GP来说密切联系着周围神经。研究进一步显示自律性最高的SAN是受右心房神经节支配着，而AVN是受下腔静脉心房神经节支配着，另外一个具有较多自主神经的GP区域是肺静脉与左心房交界区。

2 心脏自主神经系统作用机制

对于迷走神经纤维来说，节前和节后神经元均是胆碱能神经，其轴突末梢释放的递质均属于乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）[3]。而对于交感神经纤维来说，其节前神经元的情况与迷走神经相同，但节后神经元却为肾上腺素能神经元，所以其轴突末梢释放的递质就变成了去甲肾上腺素[2]。研究显示对于大多数的神经丛来说，它们是具备着肾上腺能和胆碱能神经成分，其中位于心房与肺静脉交界处密度最高。

心脏表面的GP及所支配的节后神经纤维（包括肾上腺能和胆碱能）共同构成了ICANS。对于ICANS来说，本身就是一个完整的系统，同时也是外源性自主神经发挥作用的中间体。各个GP之间存在着相互联系。有研究显示，在交感神经和迷走神经末梢上分别存在着两种受体，前者是M型胆碱能受体，后者是α肾上腺能受体。对于交感神经末梢释放的神经递质（去甲肾上腺素）会作用于α肾上腺能受体，使另外一种神经释放的神经递质明显减少；而迷走神经末梢释放的神经递质（Ach）会作用于M型胆碱能受体，同样的也会使另外一种神经末梢释放的神经递质明显减少。可见，不管是交感神经还是迷走神经均会通过神经递质释放，使得对心脏的整体活动出现相互拮抗的情况。此外，研究显示交感神经和迷走神经作用时强度并不等同，迷走神经的作用比交感神经作用强。此外，两者在心房并没有明显的优势分布，所以不论在细胞或者组织水平是共存的。因此，在消融中试图单独去除迷走神经或者交感神经的系统是不可能的。

早前研究提出关于心脏电生理调控方案——微脑理论。该理论研究显示，在无ECNAS的调整之下，ICNAS仍然存在着多条通路来调节着心脏生理功能变化。第一分为四部分传输，首先心脏化学或者机械感受器出现变化，通过传入神经元群进一步传递至局部环路神经元群，最终作用于心脏。第二分为五部分传输，首先也是同样感受器出现变化，通过传入神经元群进一步传递至局部环路神经元群，并再次通过交感传出神经元群到达心脏部位。第三同样分为五部分传输，但不同于第二的是通过副交感传出神经元群到达心脏。可见，正是因为这些感受器、传入神经、局部神经环路及传出神经等的作用，才能使神经递质的传输维持整个心脏各个功能的运作。但是，ECNAS不会孤立于ICNAS而分别单独存在。当ECNAS存在时，它会与ICNAS共同调控整个心脏电生理功能，并会对ICNAS起到抑制作用。可见ICNAS就成为了整个自主神经系统调控心脏整个电生理功能的中转站，并与ECNAS功能维护着心脏的整体微环境。

3 心脏自主神经系统与房颤

众所周知，在房颤发生机制中传统的折返机制占有最主要的位置，但由于近些年来的研究显示，分别提出房颤致房颤理论、钙离子触发学说及章鱼假说等，使得自主神经系统在房颤发生与维持中的作用受到了电生理界内越来越多的重视。其中对于房颤发生的重要机制中，包括自主神经重构（或者过度支配、分布不均）和副交感与交感神经失平衡（或者自主神经张力异常）最为主要[4，5]。对于心房自主神经重构，主要涵盖了自主神经在心房分布、张力及神经元数目等情况，一方面神经重构可以引起轴突末端神经递质释放的异常，从而改变离子通道状态；另一方面神经重构可以通过对SAN和AVN两者的支配从而影响心率及心室肌的变化。研究进一步证实通过上述情况，均会增加房颤的易感性。

此外，很早就有研究显示自主神经系统与房颤的发生和发展存在着相关性，并通过Holter测定心率变异性得出自主神经张力异常是由于两种神经（交感神经和副交感神经）失平衡导致。同样研究显示经常被应用触发房颤的动物模型，是通过刺激哺乳动物颈部的迷走神经来诱导房颤发作[6]。因此，通过实验得出刺激迷走神经后会使心房肌的动作电位时程出现改变，从而导致心房有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短，并且心房内部的传导速度出现减慢，所以会创造出有利于维持房颤的电生理条件。此外，对于交感神经来说，可以显著地影响SAN、AVN的自律性与传导。根据上述研究迷走神经情况，同样的刺激交感神经也可以引起心房整体的ERP变化。研究证实在房颤发作的过程中，刺激交感神经后会触发心房部位的异位活动，进一步形成折返从而促进房颤的发生。但是交感神经对于房颤的发生，可能更多的是由于心房ERP的空间离散度增大所致。

国外进行了众多关于自主神经系统的研究，发现对GP不论采用电刺激方法还是直接注入胆碱类药物，均会使肺静脉周围区域的异位兴奋性出现显著增加，并且随着刺激强度的变化，心房和肺静脉的ERP离散度增加、ERP缩短，从而使房颤容易出现，但将GP消融后却能够抑制以上情况的发生。所以对于上述情况阐述了房颤的一种学说——“肺静脉”局灶，进一步得出真正的原因是自主神经系统兴奋性的增加，而源于肺静脉等局灶部分只能说明是一种表面现象。因此，得出肺静脉被隔离后内部兴奋活动的消失是由于位于环肺静脉消融部位的GP被破坏所导致的。

在临床的病例中也发现，存在两种类型的房颤：第一是交感型房颤，这类患者尤其是在运动或者情绪激动后诱发，并且发作时间多数在白天，应用β受体阻断剂等药物有效；第二是迷走型房颤，这类患者尤其是在饮酒或者进餐后出现，并且发作时间多见于夜间，多见于年轻的人群，对于此类患者应用阿托品等抗胆碱能药物治疗有效。因此同时大量实践研究显示房颤的发生甚至维持与自主神经系统密切相关。

4 消融心脏自主神经系统治疗房颤

房颤的发生其实主要是由于肺静脉去极化导致的，所以肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）的方案就成为治疗房颤的根本。环肺静脉电隔离术（circumferential pulmonary vein isolation，CPVI）（也就是肺静脉线性的消融）是消融了最集中区域心脏GP，也成为了电生理医生最为常用治疗房颤的首选方法[7]。但是对比单一CPVI和药物，手术的成功率并没有大大增长。可见单纯的手术治疗还不足以达到长期维持窦性心律的情况。众多研究进一步发现肺静脉周围GP消融术，可以作为一种辅助或者独立的手术形式来治疗阵发或者长期房颤[8]。有研究显示，相比较独立一种术式，对于应用GP消融术联合CPVI，2年房颤没有复发率可以高达74%。对于打破房颤的维持机制既要从传导的途径又要从源头方面共同阻击，才能有效地破坏房颤长期维持的病灶。另外对于外源性心脏GP消融方法也非常多，包括对于颈迷走神经、颈动脉窦压力感受器、SG、肾去交感神经、脊神经及正中神经等[9]。

首先对于迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）影响来说，有学者认为，VNS对于房颤的发生及抑制来说是一把“双刃剑”[10]。其中一些研究显示，对于高强度的VNS来说，可以显著地影响房颤的发作；此后进一步进行大量研究显示低强度的VNS却可以抑制房颤的发生，而不会增加房颤的发生率[11]。那么对于低强度刺激阈值如何界定呢？对于能引起窦性心率下降或者房室传导阻滞的最低刺激电压定义为阈值电压，那么低强度刺激则可以定义为此阈值的50%。

对于应用双侧迷走神经刺激（low level vagus nerve stimulation，LL-VNS）来说，研究显示它可以抑制甚至是逆转心房快速起搏引起的心脏电重构（尤其是心房），同时也可以抑制胆碱能神经过度激活从而进一步减少房颤的诱发[2]。此外，国外一些研究利用犬进行组织研究，显示通过LL-VNS可以使SG内神经细胞减少，并证实也可以使离子通道上调并增加对细胞膜的表达，这些改变可以促进这些细胞超极化并从而能够减少神经元放电的频率，所以通过上述改变起到抗心律失常（尤其是房颤）作用[12]。另外一些研究将LLVNS用于临床研究，证实了VNS对房颤的影响呈强度（高或者低）依赖性，从而可以成为治疗房颤的有效手段[13]。此外，对于颈动脉窦刺激研究显示，不同强度的刺激都会对心房的电生理情况发生改变，尤其低强度的刺激同样影响左心房ERP改变并对心房快速起搏时电重构发生影响；对于低强度的颈动脉窦刺激具有抗房颤的作用，并能够抑制心脏外和心脏内在神经中的交感神经部分[14]。

其次，众多研究显示通过刺激脊髓神经也可能成为治疗房颤的新方法之一[15]。有一些对脊神经电刺激进行的研究[16]，应用犬建立模型并记录电活动显示，使房颤及房性心动过速（简称房速）区域显著减少；近些年研究显示，应用电刺激脊髓神经能够明显诱发心房ERP的改变，从而抑制了因快速心律失常所诱发的房颤发生；此外相关研究也显示通过降低SG等活性从而起到抑制自主神经重构，并提出调节神经生长因子、钾通道的表达等情况可能是阻止自主神经重构的潜在机制。

上述研究也提及了SG的情况，那进一步研究显示它是交感神经支配心脏的关键神经通路之一，进一步影响着心脏SAN、AVN、心室和心房的整体功能[17]。在功能上归属于交感神经节，并且相关研究显示左侧SG的功能较右侧存在优势。进一步刺激SG左侧或者右侧均可明显提高房颤的诱发率，对于两者来说均会影响有效不应期离散度增大，但左侧会导致左侧肺静脉和左心房ERP缩短，而右侧只会导致右心房ERP缩短，从而共同诱发房颤发作。然而，当SG离断后这些变化均会消失。早前一些研究显示冷冻消融治疗左侧迷走神经或者SG均可抑制阵发性房颤的发生，虽然不能完全地抑制持续性房颤，但至少也能推迟其进展。最近一项临床研究是以阵发性房颤患者为主要对象[18]，研究者利用药物（利多卡因）进行抑制SG，从而得出无论左侧还是右侧阻滞后均会使房颤的发生率显著降低。

众所周知，难治性高血压的患者可以应用经导管行肾脏交感神经消融技术治疗，同时相关研究显示此类治疗技术对交感神经调节也有一定阻断作用，但是否可以辅助性治疗房性心律失常或者房颤的发生仍然需要进一步探索。近期有学者进行了一项随机多中心研究[19]，将138例伴有房颤和交感神经过度驱动征象的高血压患者按等比例方式随机分组，患者应至少使用两种抗高血压药物，交感神经过度驱动征象包括肥胖、运动引起的血压升高、明显的白大褂高血压、住院或发热引起的房颤、心动过速引起的房颤和糖尿病，并分为PVI组和联合肾脏交感神经消融组，通过1年的随访，阐明在PVI基础上的去肾交感神经术（renal sympathetic denervation，RDN）能减少房颤复发。因此，结合既往众多研究得出，对于肾脏神经（尤其是肾交感传出神经）消融能够降低肾去甲肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，这对预防和治疗房颤的出现至关重要。而对于消融传入神经来说，会导致中枢神经系统的反馈效应明显减少，从而达到阻断传入的交感神经活性。

最后，对于正中神经来说，其分布于手和上肢前臂的肌肉或者皮肤中，并由颈部与胸部神经纤维所构成。既往有研究显示交感神经的效应也能被正中神经刺激所抑制，从而达到降低心脏的交感神经冲动，甚至对室性心动过速等恶性心律失常的发生起到抑制作用。最近，相关研究显示利用心房快速起搏建立犬的房颤模型并分为4组[20]，探究房颤受正中神经刺激的影响及其发生机制，该研究首次证实了正中神经刺激能够抑制房颤甚至是心房的电重构，其中对于发作的机制可能是与胆碱能抗炎通路存在相关关系。

5 总结

在房颤的发生、发展及维持中，CNAS的作用越来越重要，其中涵盖了迷走与交感神经两种独有的形式，此外还有传入、局部回路及传出神经元等。这些自主神经系统主要由于相互依赖并且错综复杂的正负反馈网络共同所构成的。进而上述多种治疗方法对心脏神经系统进行干预，调节了CNAS平衡，从而起到了抑制心房肌电重构，进一步使房颤的发生情况大大降低。最近一些研究主要围绕着对自主神经系统多个方面进行刺激甚至消融，然而自主神经系统对房颤影响的综合机制等情况尚不能完全阐述。因此，随着国内外研究的不断深入，自主神经网络的调控可能为房颤患者治疗提供了新的方法和思路，也是该领域下一步的研究目标。