利用水凝胶递送CAR-T细胞可治疗实体瘤

据Grosskopf AK 2022年4月8日[Sci Adv，2022，8（14）：EABN8264-EABN8264.]报道，美国斯坦福大学的研究人员开发出一种经过基因修饰的增强免疫细胞——嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞——的“攻击力”的递送方法。他们将CAR-T细胞和专门的信号蛋白添加到有生物组织相容性的水凝胶中，然后将水凝胶注射到肿瘤旁边。该水凝胶在体内提供了一种临时的炎性微环境（inflammatory niche），CAR-T细胞增殖和激活以准备对抗癌细胞。该水凝胶不断分泌出激活的CAR-T细胞，以便时刻攻击肿瘤细胞。

当前，前沿癌症治疗方法的CAR-T细胞递送对诸如白血病之类的一系列血液恶性病很有效，令人兴奋，但在治疗实体瘤方面却很少成功。

斯坦福大学研究人员分析相关CAR-T细胞递送治疗研究发现，CAR-T细胞领域的很多研究工作都集中在如何制造更好的细胞本身，但对如何使细胞在体内更有效却关注得很少。因此，他们针对后者开展研究。

目前，静脉输注是CAR-T细胞的主要给送模式。在这种方法中，CAR-T细胞进入血液并流经整个身体。但是，这种方法对于治疗实体瘤并不理想，因为实体瘤通常很致密，存在于特定的位置，并且有躲避和抵御免疫细胞的防御措施。为了强有力地激活CAR-T细胞以根除肿瘤，这些细胞必须长期暴露在高浓度的专门信号蛋白中。这些称为细胞因子的蛋白指示CAR-T细胞迅速增殖并准备摧毁肿瘤。然而，如果通过静脉滴注进行全身性递送，发起有效攻击所需的细胞因子数量将对身体的其他部分产生毒副作用。为此，他们开发出一种水凝胶，它可以在肿瘤附近暂时容纳细胞因子和CAR-T细胞。这些细胞在注射到体内的水凝胶中生长和增殖，并不断被释放出来，攻击癌细胞生长。

可注射的水凝胶为共同递送CAR-T细胞和细胞因子产生局部炎性微环境，以改善实体瘤治疗。该水凝胶由水和两种成分——一种在植物中发现的十二烷基修饰的羟丙基甲基纤维素（dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose,HPMC-C12）聚合物和可生物降解的纳米颗粒组成，因而也被称为聚合物-纳米颗粒水凝胶（polymer-nanoparticle hydrogel，PNP水凝胶）。当混合在一起时，这两种成分可紧密结合在一起，但也很容易被撕扯开。这种水凝胶的网状结构足以防止微小的细胞因子流出。同时这种网状结构的连接适宜CAR-T细胞穿过，并在准备攻击癌细胞时挣脱下来。

在确定了提供癌症治疗的最佳水凝胶配方后，研究人员在患有肿瘤的小鼠身上进行了测试。结果发现，所有注射了含有CART细胞和细胞因子的水凝胶的实验小鼠在12 d后无瘤生存；而水凝胶中只有CAR-T细胞的实验，一些小鼠的肿瘤消失得更慢或根本没有消失；通过静脉滴注或在生理盐水中而不是在水凝胶中提供这种治疗，对肿瘤的治疗效果更差。此外，水凝胶并没有在小鼠体内诱发不良的炎症反应，而且它在几周内于小鼠体内完全降解。研究人员还尝试在远离肿瘤生长的小鼠身体另一侧注射含有CAR-T细胞和细胞因子的水凝胶。结果所有小鼠体内的肿瘤仍然消失了，尽管它花的时间是在肿瘤附近注射时的2倍。