辛可尼丁催化不对称吲哚与三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反应*

于 雪，柯 苗，张 娟，徐小娜

（咸阳职业技术学院 医药化工学院，陕西 咸阳 712000）

在过去的20年，不对称催化领域取得了快速的发展，尤其是有机小分子参与的不对称催化反应受到了人们的广泛关注[1,2]。与金属类催化剂相比，有机小分子催化剂具有明显的优点，如毒性小、易与产物分离、后处理过程简单，部分有机小分子催化剂还具有可以重复利用的特点[3,4]。作为一类具有特殊结构的手性有机小分子，金鸡纳碱已经被广泛的应用于不对称催化反应中[5]。作为金鸡纳碱中重要的一类，辛可尼丁已经被广泛的应用于各种不对称催化体系中，并取得了优异的催化效果[6,7]。Friedel-Crafts烷基化反应是形成C-C键最常用的方法之一[8]。在可参与Friedel-Crafts烷基化反应的芳环体系中，吲哚是最常见的富电子杂环结构之一[9,10]。通过Friedel-Crafts烷基化反应构建3-取代的吲哚衍生物具有重要的意义，其吲哚结构产物也被广泛的应用于各个领域[11,12]。通过不对称催化吲哚与三氟丙酮酸乙酯可以用来构建具有光学活性的3-取代的吲哚衍生物具有重要的研究意义和实际应用价值[13,14]。

在我们团队前期不对称催化研究工作的基础上[15]，本文报道将辛可尼丁用于催化不对称吲哚与三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反应，用于构建手性3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，其催化产物的结构经核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）和质谱（ESI-MS）表征，产物的光学纯度经手性高效液相色谱（Chiral-HPLC）测定，并考察影响产物收率及选择性的主要因素。该研究为吲哚与三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反应提供了一种可选择的手性催化剂及催化反应工艺条件。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

吲哚（纯度99%）、三氟丙酮酸乙酯（纯度98%）、三氟乙酸铜（纯度98%）、辛可尼丁（纯度98%），上海泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（300～400目 青岛海洋化工厂）；二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、正己烷、乙醚，均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

AV400型核磁共振仪（CDCl3）（德国布鲁克）；UGS型质谱仪（ESI源）（美国沃特斯）；LC-10AT型高效液相色谱仪（检测器：SPD-10A vp Plus,紫外-可见光检测 日本岛津）；DAICEL Chiralpak AS-H手性柱（250×4.6mm大赛璐药物手性技术有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 消旋体3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成 按照文献[16]方法，以吲哚和三氟丙酮酸乙酯为原料、三氟乙酸铜为催化剂，通过Friedel-Crafts烷基化反应合成3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯消旋体。

1.2.2 手性3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成

图1 手性产物的合成路线Fig.1 Synthetic route for chiral product

无水无氧、N2保护条件下，在8mL的反应瓶中加入吲哚46mg（0.4mmol）、无水乙醚（4mL）、三氟丙酮酸乙酯102mg（0.6mmol），体系搅拌均匀后，在-10℃下再加入催化剂辛可尼丁4.7mg（0.016mmol），然后在该温度下继续反应10h。TLC监测反应结束后，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1），得到产物115 mg，淡黄色固体，收率93%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.28（brs,1H）,7.89（d,J=8.1Hz,1H）,7.43（d,J=2.5Hz,1H）,7.34（d,J=8.1Hz,1H）,7.24～7.19（m,1H）,7.18～7.13（m,1H）,4.49～4.41（m,2H）,4.38～4.30（m,1H）,1.33（t,J=7.1Hz,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ:169.42,136.35,125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39,108.65,64.25,13.93。ESI-MS[M+1]+m/z288.11。Chiralpak OD-H柱（型号：250×4.6mm），洗脱剂：异丙醇/正己烷（15%）;流速：1.0mL·min-1，检测波长：220nm；tmajor=25.390min,tminor=29.580min,ee=66.5%。

2 结果与讨论

2.1 手性催化剂（辛可尼丁）用量的影响

辛可尼丁催化吲哚和三氟丙酮酸乙酯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应，制备手性3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，在该反应中，手性催化剂辛可尼丁的用量是影响产物收率及选择性的重要因素。按照1.2.2部分，固定其他反应条件，考察辛可尼丁用量对产物收率及选择性的影响，结果见表1。

表1 辛可尼丁用量对产物收率及选择性的影响Tab.1 Effect of cinchonidine dosage on the yield and selectivity of product

由表1可见，当辛可尼丁用量为n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.01∶1时，产物收率为22%，ee值仅26.5%（序号1）；提高辛可尼丁用量，收率和选择性均明显升高（序号2、3、4）；当辛可尼丁与吲哚的摩尔比为0.04∶1时，收率达到93%，ee值为66.5%（序号4）；继续增加辛可尼丁的用量，收率和选择性均没有明显变化（序号5、6）。最终，确定催化剂辛可尼丁的最佳用量为n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1。

2.2 溶剂的影响

当确定了催化剂辛可尼丁的最佳用量为n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1后，按照1.2.2部分，固定其他反应条件，考察5种Friedel-Crafts烷基化反应的常用溶剂（二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、正己烷、乙醚）对反应的影响，结果见表2。

表2 溶剂对产物收率及选择性的影响Tab.2 Effect of solvent on the yield and selectivity of product 1a

由表2发现，辛可尼丁催化的吲哚与三氟丙酮酸乙酯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应在被筛选的5种溶剂中都能够很好的反应，产物收率均大于87%（序号1、2、3、4、5）；其中，在二氯甲烷和乙醚中产物收率均较高，分别达到94%和93%（序号1、5），但在二氯甲烷中ee值较低，仅为39.6%（序号1），而在乙醚中ee值最高，达到66.5%（序号5）。因此，确定适宜反应溶剂为乙醚。

2.3 反应温度的影响

当确定了催化剂辛可尼丁的最佳用量为n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1，反应溶剂为乙醚后，按照1.2.2部分，固定其他反应条件，考察反应温度的影响，结果见表3。

表3 反应温度对产物收率及选择性的影响Tab.3 Effect of reaction temperature on the yield and selectivity of product

由表3可见，从-30℃到10℃，随着温度的升高，产物收率明显从62%提高到96%（序号1、2、3、4），继续升高温度到25℃时，收率没有变化（序号5）；而反应温度在-10℃时，选择性最高，ee值最高达到66.5%，收率也达到93%。虽然继续升高温度产物收率会有少量增加，但选择性却有所降低。所以，确定最佳反应温度为-10℃。

2.4 产物结构表征

产物3,3,3-三氟-2-羟基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的1H NMR见图2，13CNMR见图3。

图2 产物的核磁共振氢谱Fig.2 1H NMR of product

由图2可见，δ8.28（brs,1H）为吲哚上的NH；δ 7.89、7.43、7.34、7.24～7.19、7.18～7.13这5处的峰，积分共计5H，归属为吲哚环上的芳香氢；δ4.49～4.41（m,2H）归属为乙氧基上的亚甲基氢；δ4.38～4.30（m,1H）为羟基氢；δ1.33（t,J=7.1Hz,3H）为甲基氢。

由图3可见，δ169.42归属为羰基碳；δ136.35归属为三氟甲基碳；δ125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39均归属为吲哚环上的碳原子；δ108.65归属为羟基相连接的季碳；δ64.25为乙氧基上的亚甲基碳；δ13.93为甲基碳。

图3 产物的核磁共振碳谱Fig.3 13CNMR of product

通过核磁共振氢谱和碳谱可以确定产物结构的正确性，再结合质谱结果进一步确定了产物结构。

2.5 产物的手性HPLC分析

产物的对映体过量值（ee值）经过手性HPLC测定，选择Chiralpak OD-H手性柱（型号：250×4.6mm），检测波长为220nm，洗脱剂为异丙醇/正己烷（15%），流速为1.0mL·min-1。图4为消旋产物的HPLC图。

图4 消旋体手性HPLC图Fig.4 Chiral-HPLCof recemic compound

由图4可见，两个异构体峰面积分别为48.5%和51.5%，ee值为3%。

图5为手性产物HPLC图。

图5 手性产物HPLC图Fig.5 HPLCof chiral compound

由图5可见，tmajor=25.390min,tminor=29.580min，不对称催化产物的ee值达到66.5%。

3 结论

辛可尼丁作为一种重要的金鸡纳碱，在不对称催化合成中具有重要用途，本研究以辛可尼丁为手性催化剂，在催化吲哚与三氟丙酮酸乙酯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应中显示出良好的催化活性（收率93%，选择性为66.5%ee），其催化产物结构经1H NMR、13CNMR和ESI-MS表征，ee值经手性高效液相色谱测定。通过对影响产物收率及选择性的主要因素的考察，确定了催化剂的最佳用量、反应溶剂、反应温度及反应时间。该结果说明，辛可尼丁可以作为一种有效的手性催化剂用于催化吲哚与三氟丙酮酸乙酯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应。虽然目前该催化反应体系选择性不够高，但通过对辛可尼丁结构进行修饰，可制备更多新型的辛可尼丁类手性催化剂，进而用于催化活性筛选，将有望获得更佳的催化效果和选择性。