丙酮酸钠药理作用及其临床应用前景研究进展

张 梅,郑海伦

(蚌埠医学院第一附属医院,安徽 蚌埠 233000)

丙酮酸钠在人体内主要以丙酮酸的形式存在，二者均天然存在于人体内并可以相互转化，进而参与全身各组织和器官的代谢。丙酮酸是一种3碳的α-酮单羧酸，以其共轭阴离子丙酮酸的形式存在于细胞和细胞外液中[1]。众所周知，作为糖酵解的最终产物，丙酮酸在有氧条件下参与柠檬酸循环，在无氧条件下被还原为乳酸。近年来研究发现，丙酮酸钠具有抗氧化和抗炎作用，对肺[2]、小肠[3]、晶状体[4]等器官具有保护作用。还有研究发现，丙酮酸钠作为碱化剂纠正危重病程中的酸中毒[5]。丙酮酸的应用领域具有多样性，比如用于生产作物保护剂、聚合物、化妆品和食品添加剂[6]。本文对丙酮酸钠的生理作用及其体内代谢情况以及药理作用进行综述，重点阐述其药理作用机制及潜在临床应用前景,探讨丙酮酸应用领域的多样性，为该领域后续研究及临床治疗提供重要的参考。

1 丙酮酸钠及其生理作用

丙酮酸钠是常见的丙酮酸盐，别名焦葡萄酸钠、2-羰基丙酸钠盐，线性分子式为CH3COCOONa,是一类内源性小分子物质。丙酮酸钠和丙酮酸均天然存在于人体内，参与全身各组织和器官的代谢。丙酮酸作为糖酵解的最终产物和三羧酸循环的起始底物，在中间代谢中起着关键作用。它也是糖异生的起始产物，或者通过转氨基进一步加工成丙氨酸。在三羧酸循环中，丙酮酸被丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)脱羧生成乙酰辅酶A和CO2。丙酮酸脱氢酶是将丙酮酸转化为乙酰辅酶A的关键酶，缺氧时该酶活性受到抑制，丙酮酸转化为乳酸[7]。丙酮酸在糖代谢中起着重要的生理作用，并在许多领域广泛应用。与化学方法相比，生物技术生产丙酮酸的成本较低，有利于其使用[6]。然而，丙酮酸钠的临床应用受到限制，因为它在水溶液中发生羟醛型加成反应生成对丙酮酸，抑制α-酮戊二酸氧化脱羧形成琥珀酰辅酶A[8]。

2 丙酮酸钠的药理作用、机制及临床应用前景

2.1 抗氧化和抗炎作用及机制丙酮酸是葡萄糖代谢的中间产物，也是活性氧和过氧化氢的有效清除剂[9]。丙酮酸通过其直接抗氧化特性清除过氧化氢、过氧化脂质和过氧亚硝酸盐等活性氧[2]。丙酮酸的间接抗氧化作用是增加抗氧化系统中谷胱甘肽(GSH)的浓度[10]。进一步研究发现，丙酮酸潜在的抗炎机制似乎涉及Akt和NF-κB的下调激活[11]，而NF-κB是许多炎症条件的核心。此外，丙酮酸能够抑制IL-1、IL-6、COX2、iNO、TNF-α、的产生，并增强抗炎细胞因子IL-10的产生[1]，可以在临床前环境下用于急性炎症的治疗。临床应用前景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种部分由活性氧(ROS)和活性氮(RNS)介导的气道炎症性疾病。Votto John等[2]研究表明，在测试吸入丙酮酸治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的安全性和疗效实验中，与对照组相比，吸入丙酮酸钠的受试者呼出气NO水平显著降低,在整个研究过程中FEV1也得到显著改善。Relja等[11]研究显示，丙酮酸钠处理A549细胞可显著降低IL-1β或肿瘤坏死因子诱导的促炎细胞因子IL-8的释放，显著降低A549细胞的黏附率及CD54的表达，结果表明丙酮酸钠对肺上皮细胞有很强的抗炎作用。Cicalese等[3]用鲁米诺增强化学发光法测定出缺血后即刻含丙酮酸的小肠段与安慰剂组相比，活性氧中间产物的产生至少减少了80%，进一步研究发现，含丙酮酸的肠段绒毛和隐窝完整，无中性粒细胞浸润，含安慰剂的肠段则相反。进一步研究证明，在以H202诱导的大鼠肾损伤模型中，丙酮酸的全身给药对肾脏损伤具有保护作用。Varma等[4]研究发现，丙酮酸明显减弱活性氧对培养的晶状体的损伤，与对照组相比，丙酮酸组的谷胱甘肽水平也较高。研究结果表明，丙酮酸可以阻止病理过程，延缓白内障的成熟和视力损害。

2.2 碱化作用及机制丙酮酸还可以起到细胞内缓冲剂的作用，将细胞的pH值维持在接近生理的水平，从而防止酸中毒，并维持细胞内的功能[12]。最新研究表明，丙酮酸钠可改善全身炎症期间的代谢性酸中毒，使动脉酸化程度较低，碱过量和碳酸氢盐浓度较高[5]。进一步研究发现，外源性丙酮酸的新陈代谢将有助于H+的消耗，从而导致全身碱化[13]。丙酮酸对乳酸酸中毒的校正不仅仅是其作为碱化剂进行化学缓冲的结果，可能主要归因于其促进能量代谢和改善线粒体能量学，从而氧化积累的乳酸和消耗多余的质子[7]。临床应用前景：Effenberger等[5]研究结果显示，外源性丙酮酸钠对于纠正危重病程中代谢性酸中毒是很重要的，其在脓毒症/全身性炎症中作为碱化剂以抵消代谢性酸中毒。Hu Sen等[14]研究证实，当比较丙酮酸林格液和乳酸林格液在液体复苏中的作用时，结果表明是丙酮酸而不是乳酸有效纠正了致死性失血性休克大鼠的缺氧性乳酸酸中毒，使存活率翻一番。丙酮酸作为一种潜在的碱化剂，是纠正危重病患者缺氧性乳酸酸中毒的一种新的，安全的治疗策略[7]。因此，丙酮酸很可能是未来临床上用来纠正乳酸酸中毒的一种有前景的碱化剂。

2.3 细胞保护作用及机制丙酮酸的细胞保护作用涉及多种机制。研究表明，丙酮酸钠对细胞的保护作用还与其抗氧化作用，减少锌积累或聚(ADP-核糖)聚合酶的激活，以及补充胞浆NAD+的能力有关[15]，抗氧化作用可能是其细胞保护的关键。临床应用前景：Brunkhorst等[18]研究显示，含丙酮酸的腹膜透析液通过为细胞提供丙酮酸作为替代能源，可以维持腹膜间皮细胞的增殖、完整性和产生细胞因子的功能。提示用丙酮酸钠代替乳酸钠可避免市售腹膜透析液对间皮细胞的完整性、增殖和IL-1ra产生的急性毒性作用。Zhou Dong等[17]通过重复皮下注射胰岛素建立新生Wistar大鼠低血糖脑损伤模型，进一步研究证实，在给予葡萄糖终止低血糖水平的同时给予丙酮酸钠可以减轻低血糖引起的神经变性，促进神经元存活，改善认知功能。这表明丙酮酸对严重低血糖所致脑损伤的神经元具有保护作用。Wang XF等[16]研究结果表明，丙酮酸抑制了线粒体活性氧的产生，对人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞的氧化应激具有显著的保护作用，呈剂量依赖性地阻止H2O2诱导的细胞死亡。Fukushima等[15]研究表明，丙酮酸对大鼠创伤性脑损伤模型有明显的神经保护作用，提高神经细胞的存活率。

2.4 其它药理作用丙酮酸是生物体中碳和能量代谢的中间体,因此被用作药物工业生物合成的起始原料，并用于生产作物保护剂、聚合物、化妆品和食品添加剂[6]。丙酮酸是一种很有前途的用于合成药物前体的原料，如L-酪氨酸和(R)-苯乙酰甲醇。作为一种重要的起始原料，丙酮酸同时具有反应性的酮基和羧基，因此被广泛应用于化学工业、制药工业和农化工业[19]。由于应用领域的多样性，丙酮酸的商业需求一直在增加。此外，它还被用作膳食补充剂、控制体重的补充剂[20]和保健品等。虽然丙酮酸是一种潜在的调味剂，可以给食物带来酸味，但由于价格昂贵，以致不能长期广泛使用[6]。

3 结语和展望

丙酮酸，又称2-氧丙酸，是最重要的α-氧羧酸。它在生物体的能量新陈代谢中起着核心作用，是重要的能量代谢底物，具有抗氧化、抗炎、纠正酸中毒和减轻细胞、器官损伤等药理作用，并且应用领域广泛。然而，由于丙酮酸在水溶液中的稳定性较差，以致其治疗作用受到限制[9]。因此，需要克服其在水溶液中的不稳定性，使以丙酮酸为基础的林格液成为继生理盐水和乳酸/醋酸林格液之后的第三代液体疗法[14]。此外，丙酮酸是一种胰岛素促泌剂，胰岛素通过调节葡萄糖代谢影响丙酮酸的产生。因此，葡萄糖、胰岛素和丙酮酸之间的相互作用可能与脓毒症、危重病、急性心肌梗死、癌症等各种病理事件有关[1]。

当然，尽管人们对丙酮酸钠的研究不断深入，但对于其药理作用机制的研究尚不全面。另外，基于丙酮酸、葡萄糖和胰岛素之间的相互作用，丙酮酸钠对于治疗或干预肿瘤发生发展会是未来一个非常有前景的治疗方案。