2型糖尿病女性患者绝经后骨质疏松预测模型的构建与验证*

王秋怡，陈显英，符茂雄

（海南医学院第二附属医院 内分泌科，海南 海口 570311）

最新统计结果显示，当前全球糖尿病患者高达4.63亿，且预计2030 年将增至5.78亿，其中我国糖尿病病例数高居世界首位[1]。原发性骨质疏松症与糖尿病同为老年人群常见病，该症是一种常见的全身性骨骼疾病，患者可出现骨量降低、骨微结构受损，从而引起骨骼脆性增加[2]。大量研究证实，糖尿病对骨骼系统具有破坏作用，当患者同时患有上述2 种疾病时，不仅可加速骨质疏松疾病进程，还不利于患者血糖的控制[3-4]。有研究表明，骨质疏松好发于绝经后女性，该人群一旦患病后可增加其骨折风险且预后不佳，致残率及病死率较高[5-6]。由于骨质疏松早期缺乏典型症状，患者通常在发生骨质疏松性骨折之后才得以确诊，因此对2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）女性患者绝经后进行早期筛查，对骨质疏松的防治意义重大[7-8]。为此，本文研究T2DM 女性患者绝经后骨质疏松的影响因素，旨在构建并验证该类人群骨质疏松风险预测模型，为早期筛查T2DM 女性绝经后患者骨质疏松，并尽早启动干预措施提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2021 年12 月海南医学第二附属医院收治的98例T2DM 女性患者，年龄50～79岁，平均（67.21±10.80）岁。采用全身双能X 射线骨密度仪（美国Norland 公司）测定患者骨密度，检测部位包括第1～4 腰椎（L1～L4）股骨颈、大股骨转子、股骨内部以及股骨Wards 三角区域。根据骨密度值分组，采用1994 年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）推荐的骨质疏松诊断标准，将任一受检部位（包括以上）T 值≤-2.5 SD 患者纳入骨质疏松组，共53例；将T 值＞-2.5 SD 患者纳入非骨质疏松组，共45例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者自愿参加试验并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①符合1999 年WHO 推荐的2 型糖尿病诊断标准；②绝经后妇女；③甲状腺及甲状旁腺功能正常；④可独立完成调查问卷填写；⑤临床资料完整。

1.2.2 排除标准①合并生殖系统、免疫系统疾病；②肝、肾功能不全；③严重精神类疾病患者；④合并恶性肿瘤；⑤合并其他影响骨代谢的内分泌疾病；⑥合并糖尿病急性并发症；⑦非自然绝经；⑧3 个月内应用糖皮质激素、雌激素、降钙素、甲状旁腺激素等影响骨代谢药物。

1.3 临床资料采集

采用本院自行编制的《2 型糖尿病女性患者绝经后临床资料调查表》，该调查问卷包含年龄、T2DM 病程、体质量指数（body mass index,BMI）、绝经年龄、绝经年限、生育次数、受教育程度、家族史、妊娠次数、吸烟、饮酒、居住地等内容，该问卷为自填式，问卷设计包含封面信及指导语，以帮助患者正确填写。该问卷经Cronbach's α 检验，可信度为92%。

1.4 实验室指标测定

采用医用臂筒式全自动血压计（9000型，深圳瑞光康泰科技有限公司）测定收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）。采用全自动生化分析仪（BS-350E型，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 小时血糖（2 h postprandial blood glucose,2 hPG）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）。采用糖化血红蛋白分析仪（DCA Vantag型，德国西门子公司）测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。采用放射免疫分析法测定空腹胰岛素（fasting insulin,FINS），试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司，根据公式FBG × FINS/22.5 计算稳态胰岛素评价指数（homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。采用酶联免疫吸附试验测定25（OH）D3，试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验；采用非条件逐步多因素Logistic 回归分析筛选独立危险因素并构建预测模型；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线判断模型的预测效能，并通过Hosmer-Lemeshow（H-L）检验判断模型的拟合优度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM女性患者绝经后骨质疏松情况

98例绝经后T2DM 患者中，53例发生骨质疏松，发生率为54.08%。

2.2 骨质疏松组与非骨质疏松组患者临床资料及实验室指标比较

两组在年龄、T2DM 病程、BMI、绝经年龄、绝经年限、生育次数、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 方面比较，经χ2或t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在家族史、妊娠次数、吸烟、饮酒、居住地及SBP、DBP、FBG、2 hPG、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C 方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 骨质疏松组与非骨质疏松组患者临床资料及实验室指标比较

2.3 T2DM 女性患者绝经后骨质疏松影响因素的Logistic回归分析

以单因素分析中差异有统计学意义的指标，即年龄、T2DM 病程、BMI、绝经年龄、绝经年限、生育次数、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 共10 个因素作为自变量。将具体数值的自变量[包括HbA1c、25（OH）D3、ALP]按照两组总均值转化成两分类变量。以是否发生骨质疏松为因变量，进行非条件逐步多因素Logistic 回归分析，纳入标准为0.05、剔除标准为0.10，回归哑变量赋值见表2。年 龄≥65 岁[ O^R=9.625（95% CI：1.378，67.246）]、绝经年限≥15 年[O^R=10.125（95%CI：1.466，69.934）]、生育次数≥3 次[O^R=7.200（95% CI：1.081，47.962）]、血清ALP ≥68.17 u/L [O^R=12.500（95% CI：2.105，24.483）]是T2DM 女性患者绝经后发生骨质疏松的危险因素（P＜0.05）；BMI ＞24.0 kg/m2[O^R=0.068（95%CI：0.009，0.508）]、受教育程度初中及以上[O^R=0.069（95% CI：0.007，0.736）]、血清25（OH）D3≥36.22 nmol/mL [O^R=0.167（95% CI：0.028，0.983）]是T2DM 女性患者绝经后发生骨质疏松的保护因素（P＜0.05）。见表3。

表2 回归哑变量赋值表

表3 T2DM女性患者绝经后骨质疏松影响因素的Logistic回归分析参数

2.4 T2DM 女性患者绝经后骨质疏松风险预测模型的构建及其预测效能验证

根据非条件逐步多因素Logistic 回归分析及赋值结果，最终构建T2DM 女性患者绝经后骨质疏松风险预测模型为：Logistic（P）=（-0.167）+2.264×年龄+（-2.686）×BMI+2.315×绝经年限+1.974×生育次数+（-2.667）×受教育程度+（-1.792）×25（OH）D3+3.114×ALP。H-L 检验模型的拟合优度结果显示P=0.170，提示该模型拟合较好。本研究模型的ROC 曲线下面积为0.861（95%CI：0.820，0.893），约登指数最大值为0.580时，选取最佳临界值为0.471，此时ROC 曲线的敏感性为0.887，特异性为0.822。在临床模型验证中，本研究另选取50例患者带入该模型公式，当截断值≥0.471 时认为会发生骨质疏松，此时ROC 曲线下面积为0.832，敏感性为0.850、特异性为0.775，提示预测能力好（见图1）。

图1 建模组和验证组T2DM女性患者绝经后骨质疏松风险预测模型的ROC曲线

3 讨论

近年来，随着我国经济实力不断提升，人们的生活方式也相应发生变化，加之我国老龄化不断加剧，T2DM、骨质疏松发病率呈上升趋势，严重威胁到中老年人的健康乃至生命[9-10]。绝经后骨质疏松是一种原发性骨质疏松，好发于老年女性，患者发生骨折后不但生活质量降低，还给社会及家庭带来沉重负担[11]。因此该类人群应作为骨质疏松症防治的重点人群[12]。吕丽等[13]以337例绝经后T2DM 女性患者为研究对象，发现其骨质疏松发病率为62.31%（210例）；陈冠亚等[14]调查咸宁市226例绝经后T2DM 女性患者，指出其骨质疏松发病率为67.70%（226例）；王瑜等[15]通过测定349例绝经后T2DM 女性患者骨密度，发现其骨质疏松症发病率为42.12%（147例）。在本研究中，98例绝经后T2DM 女性患者中，有53例发生骨质疏松，发生率为54.08%，与上述研究略有差异，分析其原因可能与我国各地区人群骨质疏松发病率存在差异有关。但上述研究均可证实绝经后T2DM 女性患者是骨质疏松的高发人群，需探寻其影响因素并进行预防性干预。

本研究结合单因素及多因素Logistic 回归分析发现，年龄大、绝经年限长、生育次数多、血清ALP 水平高是T2DM 女性患者绝经后发生骨质疏松的危险因素，分析其具体机制可能如下：①随着年龄的增加，骨髓间充质干细胞数量降低、衰老骨细胞及机体内活性氧比例上升，促进骨丢失与骨吸收、减少骨形成，此外其他基础疾病及T2DM并发症发生风险也随着年龄的增加而上升[16]；②绝经年限长的女性因受到绝经与年龄的双重影响，雌激素水平及肠钙吸收能力降低、甲状旁腺激素活性增加，破骨细胞活跃加快骨量丢失速度，并可能破坏骨皮质结构，骨强度下降[17]；③生育次数过多的女性分娩消耗更大，卧床时间长，加之妊娠期将钙及维生素D 转移给胎儿、哺乳期转移给婴幼儿，从而引起骨质流失[18]；④ALP 作为骨代谢的生化标志物，其升高表示骨质中钙盐含量降低，骨密度减少，因此增加骨质疏松风险[19]。本研究还发现BMI 高、受教育程度高、血清25（OH）D3水平高是T2DM 女性患者绝经后发生骨质疏松的保护因素，究其原因可能如下：①BMI 较高的人承受的机械压力相应增加，能够对骨骼进行更强的刺激，且BMI 高则外周脂肪组织中雌二醇与雌酮转化较多，有利于促进成骨细胞活性增强及骨胶原形成[20]；②受教育程度较高，则对骨质疏松相关知识掌握程度越高，能够采取一定措施改善骨密度；③血清25（OH）D3可以反映人体内维生素D 的储存水平，维生素D 可促进肠钙吸收，促进钙在骨骼内沉积，增加骨矿物质，而维生素D 降低可能导致成骨细胞合成及骨钙素分泌量下降，对骨形成产生消极影响[21]。

本研究根据上述风险因素构建的T2DM 女性患者绝经后骨质疏松风险预测模型具有较好的拟合度及预测能力，可作为辅助手段，用于该类患者骨质疏松的临床诊断。针对模型中T2DM 女性患者绝经后骨质疏松的危险因素及保护因素，提出以下相应干预措施：①加大对重点人群骨质疏松相关知识的宣传力度；②密切关注血糖变化，有效控制血糖；③对孕产期患者进行健康指导，补充因分娩、哺乳导致的机体营养丢失；④通过自我心理调节或多参加社交活动，减少负性情绪进而改善雌激素水平；⑤合理膳食，补充维生素D，促进钙的吸收；⑥选择适当的体育运动，增加机械压力，对骨骼产生刺激。

综上所述，T2DM 女性患者绝经后骨质疏松的发生受多因素影响，本研究构建的预测模型一致性与效能较好，可为临床早期识别T2DM 女性患者绝经后骨质疏松高危人群提供参考，并制订相应干预措施，以提高患者骨密度，降低骨质疏松发生风险。