放射性药品研发质量管理体系建设思考

马丽媛 原子高科股份有限公司

放射性药品，指用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或其标记药物。按照放射性核素辐照类型不同，可分为正电子放射性药物和单光子放射性药物等；按照用途，可以分为放射性诊断药物和放射性治疗药物。放射性药品具有广阔的市场空间，然而，国内放射性药品由于法规、技术等原因，十余年未有新的放射性药品获得批准。2021年4月，原子高科股份有限公司研发产品治疗用碘[131I]化钠胶囊取得药品注册证书，该品种为自2005年以来首个在国内获批的仿制国外已上市药品的放射性药物新制剂。2021年6月，国家8 部委联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》[1]，是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，对提升医用同位素相关产业能力水平、保障健康中国战略实施具有重要意义。

由于药品研究工作的不确定性、新技术的不断创造性，目前国家还未出台药品研发注册相关的质量体系建设的指导文件。同时，由于放射性药品的特殊性，放射性药品研发阶段的质量体系在国内更是处于空白地带。根据2019年修订《中华人民共和国药品管理法》[2]以人为本的精神，为确保公众用药安全和合法权益，保证放射性药品研发产品的质量可靠，放射性药品企业需结合产业实际，建立切实有效的研发质量管理体系。针对我国放射性药品研发质量管理的现状，分析放射性药品研发阶段管理存在的具体问题，为完善放射性药品研发质量管理体系、提升放射性药品研发质量提出建议。

一、放射性药品研发质量管理体系存在的问题

放射性药品属于国家特殊管理范畴的药品，截至2021年12月，放射性药品研发注册相关的法规及指导原则只有《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》两个，对于放射性药品注册申报相关的药学研究内容，没有专项的指导原则。由于放射性药品独特的放射性及半衰期等特点，使得其在注册申报阶段，参考普通化学药品相关的药学法规、指导原则等要求，会出现难以执行的局面。因此，对于科学合理规范管理放射性药品研究工作的开展，需要放射性药品研究机构和企业进行深度的探索。

通过调研发现，放射性药品研究过程中，在研发质量体系建设中存在以下问题：

1.研发组织机构及人员职责不明确[3]。部分公司未建立明确的研发组织机构，未建立独立的研发质量部门，没有开展研发质量管理工作，或者是研发人员兼任研发质量管理工作；公司建立独立的研发质量管理部门，但是缺少足够的授权，缺少实际的研发质量监管权力。

2.研发管理执行不到位。放射性药品研发企业缺乏必要的培训，或是培训效果不佳，造成研发人员对研发质量管理要求理解不深刻，在具体的科研工作中对研发质量管理制度执行不到位、原始记录不规范、研发过程中的偏差调查记录不完整等。

3.研发数据不完整。研发数据的可靠性是顺利通过药品研制现成核查的必要保证，尤其原始数据存在真实性问题，直接判定不通过。但是从监管机构的检查中发现一些企业的原始数据不完整，如缺少仪器设备的使用记录，缺少原辅料合法来源证明性材料，无法体现研究探索及工艺优化的过程。

4.缺乏计算机化系统验证。某些放射性药品企业没有建立研发设备的计算机化系统验证管理文件，也未对含计算机系统的设备进行验证，电子数据的备份管理落实不到位。

5.研发物料、供应商管理不足。未对关键的物料供应商开展审计工作，因此，对物料持续稳定获得具有不确定性风险；试制样品缺乏管理，无法提供关键批次的样品等。

二、放射性药品研发质量管理体系建设的建议

目前，虽然国家没有明确的法规要求研发阶段必须建立质量管理体系，但是，为了降低研发过程中的风险，全面提高我国放射性药品研究的质量，放射性药品研究机构、企业，需根据自身规模和组织架构，同时结合公司科研管理的实际情况，建立相应的研发质量管理体系。2020年11月，世界卫生组织(WHO)发布了“Good practices for research and development facilities”指南的征求意见稿，代表了未来药品研发工作将转入更加规范的路径。为了快速与国际研究开发的要求接轨，更加规范我国放射性药品研发的过程，对于国内放射性药品研究机构、企业在研发质量体系建设工作层面，有如下建议：

（一）建立研发组织机构，设立独立的研发管理岗位

研发组织机构是开展一切研发活动的基础。放射性药品研发企业需建立符合公司研发活动实际的组织机构，配备资源满足公司科研需求，明确相关岗位的职责。配备独立履行研发质量管理工作的人员，承担研发质量管理职责。研发质量管理职责主要包括：1.建立、维护研发质量管理体系，不断完善体系文件的科学性及可执行性；2.对研发过程进行质量控制，确保研发过程的合规性；3.实施研发质量保证检查，以检查中发现的问题反馈至体系管理规程，不断提升管理质量；4.评估研发供应商资质，维护研发供应商名录；5.建立委托研究管理要求，并按节点对被委托方开展检查，等职责。

（二）配置适宜放射性药品研发工作的场地设施和设备等资源

放射性药品研发、生产企业，需配备放射性药品研制的场所，场所需符合辐射防护的要求。同时需结合放射性药品特殊的经营形式，配备相应的运输资源资质及设施。放射性药品研制过程中使用的设备，需经过确认或验证，计算机系统设备需完成计算机化系统验证，确保研发数据的真实性、可追溯性[4]。

（三）建立完备的研发质量体系文件，并不断修订使其完善

随着《药品记录与数据管理要求》[5-6]的颁布，药品监管部门对药品数据可靠性的重视提高到新的台阶。因此，放射性药品研发企业需建立一整套的文件及记录管理要求，以确保企业研究数据的完整性。文件可分层级管理，如第一层级的质量手册，是一个公司质量管理的纲领性文件，阐明公司的研发工作符合国家药品法规的要求；第二层级的指导性文件，将质量手册中研发体系关键要素细化为技术性文件，包括管理规程(SMP)文件、操作规程(SOP)文件、验证文件以及质量标准等；第三层级为记录类，是药品研制、生产等活动中产生的反映执行情况的结果信息，包括研究方案和报告、原始记录、台账等。

（四）建立放射性药品研发质量风险控制流程

放射性药品研究由于其本身的特殊性以及国家管理层面的特殊要求，建立切实有效的研发风险控制措施就成为放射性药品研发质量管理的核心工作。目前常用的风险管理工具主要有失效模式与效应分析、风险排列和过滤、初步危害分析、危害操作性分析、危害分析和关键控制点等[7]。放射性药品研发风险控制范围需要涵盖研究阶段人、机、料、法、环、测各个方面，同时需考虑来自专利、审评方面的注册风险[8]。

（五）建立符合药品注册及核查要求的记录管理制度

根据《药品注册管理办法》[9]的规定，国家药品监督管理局药品审评中心基于风险启动申报注册品种的药品注册现场核查工作，以确证申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。检查的重点即为药品研制过程中产生的技术文件、原始记录等资料。因此，企业需建立科学的研发技术文件记录的管理要求。建议企业科研人员应当建立研究台账，系统记录试制时间、样品批号、研究内容、样品检验用量及结果、文件记录载体位置等信息，便于从全局把控研究过程的脉络，同时搭建起完善的技术档案框架。

（六）建立符合放射性药品研发工作特点的物料及供应商管理要求

研发阶段的物料范畴较生产阶段更为广泛，包括原辅料包材、标准品对照品、试制样品、菌毒种，而放射性药品在进行物料管理时，除需满足药品注册法律法规要求外，仍需满足辐射安全与防护层面的相关要求。

放射性药品研制企业需建立物料管理要求，配备满足物料存放要求的场所。同时，对标《药品注册核查实施原则和程序管理规定》要求，企业需建立原辅料、直接接触药品包装材料和容器合法来源证明性材料收集程序，确保相关资料完整。

研发供应商管理，按照分阶段管理的模式。研发初期进行处方筛选时，因处方具有不确定性，过早开展供应商审计工作对于企业来讲可能会增加不必要工作量，不利于资源的最优化分配。因此建议企业在处方确定、工艺稳定后，开展供应商审计工作，并建立研发合格供应商目录，根据风险评估定期完成审计工作。

（七）建立适宜放射性药品研发阶段的偏差及变更管理制度

放射性药品研发体系涵盖上市前所有研究阶段，不同的研发阶段具有不同的目标及控制策略，建立适于不同阶段的偏差、变更、纠正和预防措施。以变更管理为例，变更会发生在药学研究、临床研究以及上市的各个阶段。为提高科研工作效率，优化研发资源的配置，可在临床试验或工艺验证阶段启动正式的变更控制流程，以确保产品符合要求，公众用药安全，满足上市许可持有人依法对药品研制生产、经营使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责的要求[10]。

（八）建立委托研究管理程序

为优化企业资源的配置，利用社会优质资源以高质量快速完成注册要求的研究项目，放射性药品研发企业会委托第三方机构进行一些研究工作，比较常见的委托研究包括：包材相容性试验、非临床安全性评价、临床试验研究等。为确保研究工作的合规性，企业需建立委托研究管理程序，程序需包括被委托机构资质的审计、委托方及被委托方双方职权、试验方案和报告的审核机制。

（九）建立技术转移管理要求

药品全生命周期包括药品研发、技术转移、商业化生产和产品退市四个阶段。放射性药品研发企业需通过技术转移过程将注册成果转入到商业化生产阶段。研发技术转移主要的参考依据有《PDA 第65 号技术报告》《ISPE 良好实践指南技术转移（第三版）》《WHO 第961 号技术报告》,以及药品认证管理中心发布的《新药研发生产技术转移指导原则（征求意见稿）》。技术转移按照流程一般分为计划阶段、实施阶段、完成阶段；按照技术转移的内容，主要包括生产工艺的转移、分析方法、清洁方法的转移。其中分析方法的转移要先于工艺进行，以确保产品是被经验证的分析方法进行检验。

风险评估和差距分析在技术转移中具有非常重要的地位，只有对技术转移过程中存在的来源于厂房设施设备、物料、分析方法、人员等情况进行充分的评估，识别可能存在的风险因素，采取有效的控制措施，为顺利完成技术转移奠定基础。基于风险评估和差距分析结论，制定转移方案，方案需明确规定转移双方的职责，拟开展的工作的事项及完成时限。

（十）建立有效的培训体系

培训是研发质量体系的重要组成部分，培训内容包括入职培训、岗前培训、岗位继续培训等方面。根据培训内容主要包括文件管理、仪器设备管理、物料管理、法规知识培训等。放射性药品研发企业需建立培训管理制度，建立培训记录，建立培训效果评价机制。

放射性药品研发企业培训管理制度的建立，需首先树立“人才是第一资源”的管理理念，将人才培养的地位放于优先于其他活动，同时要保持人才的活力，使员工充分适应内外部的改革创新，不断更新知识和技能，适应新常态的发展。培训效果评估和反馈机制是对培训效果的评价的有效手段，科学有效的评估机制对培训体系运作有方向性的指导作用。在实际过程中可以根据不同培训目标选择不同层次的培训效果评估，由浅入深一般可分为认知成果、技能成果、绩效成果和投资回报率[11]。

三、结语

放射性药品的研发是放射性药品生产企业长期发展的驱动力，建立完善的放射性药品研发质量管理体系是保证药品研发质量和成功实现产品注册的基础。随着我国的药品监管法规与国际全面接轨，同时,随着放射性药品领域配套文件的逐渐完善，确保放射性药品研发的规范性显得尤为重要且迫切。放射性药品企业要从战略上重视研发质量管理体系的建设和完善工作，通过药品监管机构法规层面以及制药企业的行业自我提升，全面提高我国放射性药品研发质量管理水平，更好地参与国际竞争。