抗肿瘤药物静脉调配全过程质量控制管理措施

何怡伶, 陈桦

(无锡市人民医院药剂部静配中心, 江苏 无锡 214000)

0 引言

对医院抗肿瘤药物而言, PIVAS承担着调配的责任, 负责对品种的配置。在工作流程当中, PIVAS是第一道关卡, 对医嘱的审核非常关键。PIVAS使医院的药学服务得到了内涵上的拓展, 有助于知识的更新, 新技术的掌握, 可使差错减少, 有助于药师知识、能力的增强[1]。对癌症的治疗, 自20世纪40年代引入了烷化剂, 之后更多的抗肿瘤药物得到了运用。这些药物不但对恶性细胞产生毒性, 还会对健康的细胞造成极大的影响。对癌症者用抗肿瘤药物, 来延长生命的同时, 还会产生较多的不良反应[2]。怎样更合理地运用这些药物, 来对化疗中不良情况进行减少, 成为治疗的重点。因此, 干预抗肿瘤药物的不当运用, 科学规避用药失误, 对临床的治疗, 非常的重要。在PIVAS中, 药师对抗肿瘤药物进行审核、整理, 制定使用规范、注意事项, 能增强这类药物的安全性和有效性。本次研究对PIVAS抗肿瘤药物静脉调配, 重点分析了全过程质量控制管理措施, 现报告如下。

1 整体质量管理

1.1 对质量管控督查体系进行完善

药剂科需要对质量管理体系进行不断的健全, 量化质量控制, 各工作环节进行责任追踪机制的设定。对出现的问题进行及时的处理。

1.2 重视岗位培训

由于抗肿瘤药物有着一定的特殊性, 需要做好药师的相关培训工作, 注重相关药理知识的学习, 全面掌握药品的使用说明, 对配伍该药物的禁忌、合理选择溶媒、安全的使用剂量、准确换算调配剂量、审核成品的标准、储存措施等, 均需要作为培训的内容, 引导药师积极的学习, 并对这些内容进行考核, 达标之后才能上岗。对于安排工作方面, 需要与抗肿瘤药物的高风险进行兼顾, 对审方进行严格的控制, 注重对工作人员的合理配置, 对每一工作环节, 均需要做好全面的复核和督导, 确保准确性[3]。

1.3 注重知识参考的便捷性

对抗肿瘤药物的使用, 医嘱中的用量, 依据病人的体重、身高来进行。为了便于调配, 提高速度, 对常规的、换算频率高的药物, 将其用量、溶媒加入量、抽取量等, 制成表格, 在调配间, 贴于明显处, 方便查阅[4]。此外, PIVAS的审方药师, 可对临床病房进行定期或不定期的查看, 来更充分地了解病情, 增加与医师的交流、协作, 制定更合理的用药方案, 并做好相关的调整。

2 抗肿瘤药物具体质量控制

2.1 医嘱审核质量控制

对用药的合理性进行剂量的规范审核。在不同的化疗方案中, 同一药物所用的单次剂量存在着差异。在化疗中, 妊娠滋养细胞肿瘤的EMA-CO方案, 使用的甲氨蝶呤, 给药量100mg/m2, 实施静脉注射, 之后静滴200mg/m2, 大概12h, 间隔14d进行1次治疗；非霍奇金淋巴瘤与甲氨蝶呤联合, 静滴的量为2～5g/m2, 所用的时间为4～6h。两者存在较大的用量差异, 且甲氨蝶呤能够导致较强的毒性反应。因此, 在医嘱审核时, PIVAS需要注意药物不同方案, 单次用量的差异。同一化疗方案中, 同一药物单次给药剂量是不同的。顺铂的用量, 若是较大的时候, 大概为40～120mg/m2, 第1天实施静滴, 间隔3周进行1次用药；而小剂量, 范围在15～20mg/m2, 第1-5天, 均静滴, 下次给药大概3～4周。相关文献资料显示, 大剂量单次运用顺铂, 对恶性肿瘤的干预, 能增强治疗的效果, 但有着过大的毒性。因此, 在医嘱审核PIVAS时, 需要对单次剂量、用药时间进行严格的审核。审核给药途径的合理性, 对药物的浓度, 给药途径不同, 会对有效性产生一定的影响, 临床在进行选择的时候, 主要依据药物特点、病人的实际情况来进行。注射抗肿瘤药物, 常规采取肌肉注射、静脉滴注等给药途径, 此外, 一些医院PIVAS, 加入了其它给药途径, 如膀胱灌注、腹腔注药等。对一些抗肿瘤药物, 实施特殊给药途径, 常见的情况如下：膀胱灌注, 常见药物有羟基喜树碱、表柔比星、丝裂霉素、吉西他滨等；腔内注射, 常见药品紫杉醇、博来霉素、铂类药物、氟尿嘧啶等；腹腔热灌注化疗, 主要的药物卡铂、丝裂霉素、紫杉醇、顺铂、奥沙利铂等。

适宜溶剂的选择。对于溶剂的种类, 选择的时候, 因同类药物有着不同的结构, 这样对溶剂有着不同的要求。在铂类制剂中, 顺铂的溶剂, 建议选择氯溶液。在肾小管水解中, 高氯化物会对顺铂产生抑制, 有助于肾脏的保护, 使毒性得到降低。奥沙利铂与Cl- 能够产生水合反应、取代反应, 只能用葡萄糖注射液（浓度5%）进行溶解。洛铂的溶剂, 用氯化钠注射液（浓度0.9%）时, 会产生降解反应。奈达铂在进行溶剂选择的时候, 不能用酸性（pH＜5）溶液和氨基酸溶液。对溶剂来说, 同一药物有着不同的剂型要求。对紫杉醇注射液来说, 选择的溶剂可以是0.9%氯化钠注射液或者5%葡萄糖注射液；而对于紫杉醇脂质注射用的, 溶剂的选择, 只能是5%葡萄糖注射液, 如果运用其他溶液, 会聚集脂质体；对于白蛋白结合型的紫杉醇（注射用）, 在选择上仅能够用氯化钠注射液（0.9%）, 而葡萄糖注射液, 因为呈现酸性, 容易造成蛋白变性。

正确选择溶剂的体积, 这一情况的正确性, 能够确保溶液更为稳定, 药物的浓度更为合适。在PIVAS中, 稀释常用抗肿瘤药物, 其质量浓度、滴注时间, 见表1。

表1 分析稀释抗肿瘤药物的浓度和滴注时间

对联合用药, 需要严格审核输注顺序的合理性。在治疗患者的过程中, 为了增强疗效, 使毒性反应得到降低, 对耐药性进行延缓, 在使用抗肿瘤药物的时候, 往往采取联合给药的方式。联合运用抗肿瘤药物的输注顺序, 需要遵循一些原则, 如药物相互作用、细胞动力学、刺激性等。在联合化疗中, 药物常见的输注顺序如下：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶联合, 输注的时候, 需要先进行甲氨蝶呤的输注, 之后再进行氟尿嘧啶的给药, 这样用药能增加疗效；紫杉醇与铂类的联合, 需要先输注紫杉醇, 之后使用铂类, 这样能够发挥相互作用；长春新碱、环磷酰胺与吡柔比星进行联合, 输注的顺序依据上面的药物顺序进行；表柔比星与环磷酰胺联合氟尿嘧啶, 先输注表柔比星, 接着为环磷酰胺, 最后为氟尿嘧啶, 这样的顺序, 主要因外渗损伤和稳定性所致；奥沙利铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶, 治疗的时候, 先进行奥沙利铂的给药, 再给亚叶酸钙, 之后用氟尿嘧啶, 该顺序能发挥药物的协同作用。对肿瘤时辰化疗, 需对给药的时间, 加强合理性的审核, 要依据机体昼夜节律, 来对时间进行调整, 这样有助于耐受量的提高, 促进治疗效果的增强, 对化学药物, 不同肿瘤有着特定时间的敏感性。如顺铂的给药时间, 为下午4点到晚上8点, 下午4点有着最高的血浆蛋白结合率, 之后会下降, 对铂类来说, 肾脏的排泄, 在下午到傍晚, 会达到峰值, 有着更低的毒性。在4点时, 氟尿嘧啶的使用, 会有着较高的代谢酶活性；甲氨蝶呤给药的时间, 中午12点至晚上8点, 有着更好的药效。因此, 对于化疗方案, 需要注意给药的不同时间。

2.2 控制混合调配质量

管控条件质量。对于环境来说, 需要做好相关的完善, PIVAS抗肿瘤药物配置间, 需要设置的送排风系统, 要为独立的一套, 生物安全柜共需要5台, 在工作前, 每天需要进行净化风机、生物安全柜的启动, 并做好紫外消毒, 确保抗肿瘤药物配置间, 有着洁净的环境, 合理的负压梯度。对配置溶液需要使用的设备, 要定期进行清洗、维护, 并做好相关的记录, 每天需要定时（7点、13点半、16点）监测仪器设备、整体的环境情况, 并进行记录, 来保障仪器设备的稳定运行, 配置环境的安全。对于配置的人员, 需要依据规定, 规范其操作过程, 特别是长期与抗肿瘤药物接触抗的工作人员, 需要加强毒性作用、防护措施的专门培训和教育, 而配置工作的开展, 需要接受过专门培训, 且合格的人员来参与。在进行混合调配的时候, 配置人员需要穿连体防护衣, 戴着双层手套、N95口罩, 做好全面的防护, 提高配置的安全性。药品的配置, 需要先按照药品说明书的要求, 来对药物进行合理的储存。其次在进行混合调配前, 需要对药品的质量进行再次的检查, 对于可能出现的质量问题, 不能配置, 需要马上登记上报。严格把控技术质量。在混合调配抗肿瘤药物的时候, 需要严格执行相关的技术, 如无菌技术、负压无接触技术。在进行操作之前, 需要对所需的物品进行备齐, 并进行位置的固定, 使物品出入得到减少, 这样对生物安全柜, 会降低气流的影响；在操作的过程中, 混合调配严格执行无菌技术, 对西林瓶中的药物, 加入稀释液进行溶解后, 需将瓶内的一部分空气抽取, 确保负压后, 再将针头拔出。药液量在进行药液抽取的时候, 不能比注射器容积的3/4多, 药液加入的时候, 要确保注射器内没有空气, 或在输液瓶液体内, 浸入针头。加入药液之后, 将液体袋内空气抽尽, 避免过高压力, 造成换液的时候, 外溢药液。对成品输液, 需要注重检查的规范性。对于成品的抗肿瘤输液药物, 需要成品核发人员对其进行细致严格的检查, 特别需要查看输液标签上有没有调配人员的签字, 是否存在沉淀、漏液、异物、变色等问题, 所用的塑料袋, 须要有醒目、高警示药品标识。

2.3 成品输液质量控制

对成品输液的贮存进行质量控制。在配伍溶液的过程中, 其稳定性会受到一些因素的影响, 如药物的结构、pH值、渗透压、晶型、溶剂极性等, 此外, 配置温度、储存的光照等, 也会产生一定的影响。对一些常见抗肿瘤药物, 成品输液的贮存条件如下：注射用达卡巴嗪, 要临时配制, 溶解后马上注射；注射用环磷酰胺, 水溶液只能稳定2～3h；卡铂注射液、注射用氟达拉滨, 室温均为8h；注射用洛铂, 在2℃～8℃存放4h；注射用长春地辛, 室温储存6h。对输注, 需要注意避光、器具的一些问题。光属于辐射能, 可能会影响药品的稳定性, PIVAS需对一些抗肿瘤药进行避光输注。如卡铂注射液, 存放及滴注的时候, 需要避免太阳的直接照射；注射用达卡巴嗪, 对光、热缺乏稳定性, 溶解后需要马上注射, 要尽可能避光；注射用亚叶酸钠, 避免热接触和光线的直接照射；注射用尼莫司汀, 接触到光后, 容易分解, 缺乏稳定的水溶液。对于输注器具, 需要进行适当的选择。紫杉醇注射液, 含有聚氧乙基蓖麻油, 会溶解普通输液器中的增塑剂, 对此在使用该药物的时候, 所用的输液瓶、输液器, 要非聚氯乙烯材料的, 并用过滤器进行过滤, 之后实施静滴。在静脉滴注的过程中, 注射用紫杉醇脂质体需要用非精密过滤型输液器, 这样能够防止脂质体出现聚集堵塞。

3 质量控制效果

每月PIVAS定期组织质控会, 对每月质量控制实施中的问题进行总结, 并提出相应的整改措施。在PIVAS进行质控期间, 对于不合理的医嘱, 通过反复与临床医师的沟通, 逐渐降低了审出率, 由1-3月的9.10‰降到10-12月的2.50‰；成品输液出现的异物、颜色变化、漏液等问题, 发生率从1-3月的1.00‰降到10-12月的0.30‰；质量控制成品输液, PIVAS接到药物咨询电话得到了有效的减少, 从1-3月（5.10‰）, 减少到10-12月（1.10‰）。每月经质控检查, 有效监控了PIVAS质量, 增加了治疗的满意度。本院2021年进行了12个月的管控, 见表2。

表2 分析2021年1-12个月的质量控制情况

4 讨论

抗肿瘤药物之间有着复杂的相互作用, 较多的不良反应。医院集中配制抗肿瘤药物, 对调配规范进行完善, 能使药师的作用得到更好的发挥, 有效保障了输液成品的质量[5]。在药师医嘱审核时, 主要通过药品说明书来进行, 缺乏对临床治疗方案的充分了解, 造成对同一药品, 用量、用法、顺序的差异性, 审核中存在一定的误差[6-7]。对药品配伍禁忌、稳定性, 临床医师缺乏足够的了解, 因药品有着繁多的种类、错综复杂的病情, 大量的临床工作等, 医嘱、用量等, 与药品说明书有时不符[8-9]。对配置合理性的把握, 需审核药师多与临床医师交流、查阅文献, 对方法进行改进, 提高给药的安全性。

在配置抗肿瘤药物的过程中, PIVAS承担着这一重责, 需要特别关注配置人员、环境的防护, 需要对器、环境进行定期的监测[10]。对完整的药品剂量和安全配置, 配置的正确方起着关键作用, 操作的不正确, 会引起药液抽取不彻底, 穿刺的次数多, 会引起橡皮塞[11]。在药学部质控中, 药品质量是重点, 很多环节发生的药品问题, 均是药师借助管理系统进行上报[12]。在送成品输液到病区, 需加强药品的正确存储和运用, 注重其稳定性, 长时间放置, 会降解药物, 需依据时间来进行输注。对药物的稳定, 温度、光照均能产生较大的影响, 药物间的配伍, 需要考虑各方面的问题[13]。药师要与临床医护人员进行协调, 来对工作问题进行解决, 增强用药的合理性[14]。在PIVAS中, 需要对一些环节进行质管, 如 PIVAS软件中, 医嘱审核功能不可对接病人的各项检查结果, 难以审核个体化医嘱[15]。对环境的洁净度, 缺少动态监控。对抗肿瘤药物混合调配, 缺乏控制残余量等。

在输液中, 静脉用药调配的安全性是基本要求。PIVAS工作中, 提供安全的静脉输液是首要任务。临床工作人员需要共同努力, 来提高用药的合理性、安全性。