臭氧痛点阻滞术联合玻璃酸钠在关节腔内灌注防治肩周炎效果的Meta分析

颜秉阳, 吕奉伦, 杨凯, 王鹏飞

（山东中医药大学, 山东 济南 250014）

0 引言

肩关节周炎俗称为肩周炎, 冻结肩, 肩凝症, 或五十肩, 是一个患病率很大的典型病, 主要是因为肩关节周边肌腱、关节囊等软运动结构的退行性结构改变所致的慢性发炎、黏连, 而导致的以肩部周边疼痛、运动困难, 肩关节活动度下降生活受影响为主要症状的综合症。由于疼痛、肩部动作紊乱, 肩周炎严重危及病人的生活, 国内发病率约为8%[1]。目前, 医学使用玻璃酸钠关节腔内注射药物治疗肩凝症患者, 可以透过分子筛效应, 控制发炎媒介的传播, 并且平衡痛觉感知器, 屏蔽痛觉受体、缓解病人痛苦；臭氧疗法的肩周炎首先出现在欧美, 自上世纪末期引入中国, 臭氧通过化学针（chemical-acupuncture）[2]、抗炎、减轻局部组织的缺氧、刺激脑啡肽释放、机械分离黏连组织等作用使肩关节疼痛有效改善。目前已有报告称两者的联用可增强疗效的, 但没有循证医学证据被总结；另一方面有学者报道用臭氧制备低分子玻璃酸钠的工艺[3], 这表明在联合应用臭氧及玻璃酸钠时可能会使得大分子玻璃酸钠变成小分子的玻璃酸钠而降低疗效。因此, 本文章用AMSTAR2表格评估系统评价结果的方法学质量, 用元分析的方法比较臭氧联合玻璃酸注射与单纯应用臭氧注射或单一的使用玻璃酸钠注射治疗冻结肩的疗效, 目的是为医师提供疗效的循证依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究类型：所有关于医用臭氧痛点阻滞术联合玻璃酸钠在关节腔内灌注以防治肩周炎的RCT, 仅限中文和英文书写的文献。

纳入范围：纳入研究的人群年龄男女不限, 满足肩周炎诊断要求[4]。

排除指标为：①通过X-ray、MRI以及实验室检测确诊为肿瘤、骨折、颈性肩痛、肩袖损伤、肩关节韧带损伤脱位或其他病变；②没有完成RCT实验；③重复发表, 或与论文范围有交叉复或论文范围严重重叠的文章, 选取纳入内容最全、质量最高者；④原文作者不给出相应信息, 且不能直接向编者索取。

治疗方案：实验组采用了臭氧和玻璃酸钠结合疗法, 通过选择喙突、肱骨大结节、结节间沟、肩峰下、肩袖肌群等处疼痛点给予臭氧, 在关节腔内注射玻璃酸钠, 每隔七天进行治疗, 治疗三周。研究组分别选择了臭氧痛点注射、或用玻璃酸钠关节腔注射, 每隔七天进行治疗, 治疗三周。三组病人在治愈后均进行了功能培训, 与健康宣教以提高肩关节活动能力。

测量参数为：①有效率：痊愈：肩关节运动情况良好, 且没有疼痛；有效：肩部基本正常、疼痛减轻、时感疼痛；无效：肩部运动范围依旧、疼痛症状无缓解甚至加重；总有效率包括了治愈以及有效的部分；②视觉模拟评分技术（VAS）：用一根长度为十厘米的线段, 在两头标注0与10, 0代表无痛, 而10代表最痛, 由病人标出自己目前痛的部位, 再计算该距离的长短, 以描述痛的严重性；③肩关节活动功能评估量表（CMS）依据：痛感（P）、肩关节活动范围（ROM）日常生活活动功能（ADL）、肌力（M）和关节局部外观（F）等五方且面进行的综合评价, 共为100分, P：按照病人的自觉疼痛程度和影响运动程度评定, 总分30分； R：按患侧肩关节ROM评价, 总成绩25分；A：总数35分；M：采用Lovette分类法, 以徒手肌力对肩部以下五大肌群（前屈、后伸、内旋、外旋和外展）的肌力予以综合评定, 总成绩为5分；F：针对肩臂部的脱位、畸形及其影响的综合评价, 成绩5分, 分值越高, 肩关节功能越好；④数字分级法（NRS）：用零负十显示不同的痛苦, 0为完全没感觉, 10为完全难以忍受的疼痛。区分的标准为：0：无痛；1-3：轻度疼痛；4-6：中等疼痛；7-10：严重疼痛。

1.2 文献检索

根据PICOS原则确定主题词“臭氧（Ozone）”“玻璃酸钠”“透明质酸钠（Sodium hyaluronate）”以及”肩周炎（scapulohumeral periarthritis）”。搜索中文数据库包括万方数据库（CBM）、维普中文技术期刊全文数据库（VIP）、国家期刊全文数据库（CNKI）、国家生物医药文献研究信息服务信息系统（CBMdisc）、外文数据库：美国医学文摘数据库（PubMed）、谷歌学术（GoogleScholar）、循证医学图书馆（Cochrane Library）等建库以来的有关臭氧及玻璃酸钠联合运用治疗肩周炎RCT的研究论文五百零五篇, 均由二名研究人员独立或根据初筛、全文过滤等方法, 通过endnote程序遴选论文, 若存在重大差异, 经过共同商议或者委托第三方人员协调后确定。

检索式：①（“臭氧”[全部字段]OR“臭氧”[主题词]）AND“玻璃酸钠”[全部字段]AND（“肩”[全部字段]OR“肩”[主题词]）②”scapulohumeral periarthritis”[All Fields] AND”O zone”[All Fields] AND”hyaluronate”[All Fields]。

1.3 方法学质量评价

纳入本文的研究方法学内容实行Jadad质量评分, 随机比较结果为1-7分（0-3分成低质量研究, 4-7分成高质量研究）评分项目包括：①随机分组方式, 随机分配方式有无隐藏；②是不是为双盲法；③是不是有失访、退出、违背治疗方案。并且应用了Cochrane Handbook 5.3的偏倚风险评价工具完成了评估。评价信息主要包括以下六个维度：顺序产生（Sequence generation）、分配隐藏（Allocation concealment）、对研究和干预实施人员的盲法和结果测评者的盲法（Blinding）、结论数据完整性（Incomplete outcome data）、选择性终结报告（No selective outcome reporting）、任何偏倚来源（Other source of bias）。

1.4 统计学分析

利用由Cochrane协作网站上下载的Revman5.3软件开展Meta分析。对新纳入的研究成果开展异质性检测。若各研究成果间异质性程度无统计意义（P＞0.10, P＜50%）, 则使用固定效应模型开展Meta数据分析；若异质性有计量意义（P≤0.10, P＞50%）, 则研究存在异质性, 若无法找到确定的异质性起源, 而各研究成果之间无明确的临床差异性, 则使用随机效应模型开展Meta数据分析。对潜在的发表偏倚使用egger和begg’s test完成数据分析, 若P＞0.05, 表示数据没有分析偏倚, 若P＜0.05, 则提示存在发布数据分析偏倚。如果对各临床试验所提出的数据分析都无法Meta分析, 则只对其进行定性研究。

2 结果

2.1 文献检索和筛选

根据检索方法初检出的有关资料5 1 2项。通过查阅题目、摘要、全文, 按照研究目的、纳入要求和排除条件进行筛选有三百二十七篇文章被剔除, 查阅题目和摘要剔除一百六十九篇, 查阅全文剔除8篇, 最后纳入八篇研究, 均为中文资料。共纳入包括了实验组480名、对照组479名共959名肩周炎患者。见图1、表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价

应用Cochrane Handbook 5.3的偏倚风险评价工具文献质量：顺序产生（Sequence generation）、分配隐藏（Allocation concealment）、对研究和干预实施人员的盲法和结果测评者的盲法（Blinding）、结论数据完整性（Incomplete outcome data）、选择性终结报告（No selective outcome reporting）、任何偏倚来源（Other source of bias）。见图2、图3。

图2 发表偏倚评估图

每个随机对照试验都提出了随机分配, 三个研究采用了随机数表法、一个研究采用了抛硬币法；但每个研究均未阐明双盲法的采用；全部研究成果的数据完整性较好, 并且均未涉及分配隐藏的信息、选择性报告。全部研究成果均介绍了调查对象的建筑基线资料, 并说明了组间建筑基线资料不同, 同时对实验组和对照组的治疗方案、结果指标等都有详细描述。见表1。

表1 纳入文献基本信息表

续表1

2.3 疗效分析

2.3.1 总有效率

6项研究中[6-11]研究了臭氧结合玻璃酸钠处理肩周炎的总有效率, 并依据对照组处理方式不同而进行了亚组研究。

5个实验[6-7,9-11]比较了臭氧联合玻璃酸钠和单独应用臭氧的疗效, 共纳入七百四十七名患者, 其中臭氧联合玻璃酸钠组三百七十五名, 单独使用臭氧组三百七十二名, 各实验异相性无统计价值（P=1, I2=0）, 可以通过固定效应模型对其加以综合分析。Meta分析表明在治疗肩周炎的有。效。率方面, 臭氧与玻璃酸钠同时使用和单纯应用臭氧的比较有统计学上的差别[OR=3.39, 95%CI（2.07, 5.55）, Z=4.85,P＜0.00001]。这表明, 臭氧结合玻璃酸钠的肩周炎疗效。远显著高于单纯应用臭氧。Egger分析P=0.683, Begg检验,P=0.806表示没有发表偏倚。见图4、图5。

图4 总有效率森林图：臭氧联合玻璃酸钠与臭氧对比

图5 egger检验图：臭氧联合玻璃酸钠与臭氧对比

一个研究[8]对比了臭氧联合玻璃酸钠与单独使用玻璃酸钠组的效果, 共包括了63例病人, 包括臭氧联用玻璃酸钠组35人, 以及单独应用玻璃酸钠组37人, 脱落1人。因研究数量过少故进行了描述性研究, 臭氧结合玻璃酸钠治疗肩周炎有效率远高于单纯应用玻璃酸钠（P=0.04）。见图6。

图6 总有效率森林图：臭氧联合玻璃酸钠与玻璃酸钠对比

图3偏倚风险评估图

2.3.2 VAS评价结果

7个试验组[5-7,9-12]研究了臭氧结合玻璃酸钠治疗肩周炎的VAS评价, 并依据与对照组方式差异开展了亚组数据分析。

六项试验[5-7,9-11]中对比了臭氧联用玻璃酸钠与单独使用臭氧的效果, 共包括了827例病人, 其中臭氧联用玻璃酸钠组415例, 单独应用臭氧组412例, 六项试验的异质性具有意义（P＜0.00001, I²=96%）。随即进行分析, 逐一删去实验结果后异质化仍然过高, 在去掉三篇文献[9-11]文章后, 异质性消失了（P=0.70；I²=0）, 通过固定效应。模型对效应量加以合并。而Meta分析结果则表明在治疗肩周炎VAS的评分方面, 臭氧结合玻璃酸钠优于单纯应用臭氧[MD=-2.79, 95%CI（2.89, 2.69）,P＜0.00001]。见图7。

图7 VAS森林图：臭氧联合玻璃酸钠与臭氧对比

6个实验[5-7,9-11]的受试者年。龄具有异。质。性（P=0.001, I2=75%）, 纳入研究的三个实验[5-7]受试者年龄不具有异质性（P=0.95, I2=0）, 这说明此亚组的异质性可能是由于不同实验的受试者年龄差距引发的, 进而可以推论年龄是影响臭氧联合玻璃酸钠或单独使用臭氧疗效的因素。见图8、图9。

图8 异质性分析图（排除前）

图9 异质性分析图（排除后）

一个研究[11]对比了臭氧联用玻璃酸钠与单独使用玻璃酸钠组的VAS评价, 共包括了六十例病人, 包括臭氧联用玻璃酸钠组30人, 以及单独应用玻璃酸钠组30人。因为实验数量太少故使用了描述性方法, 因此臭氧结合用玻璃酸钠的结果肩周炎和单纯应用玻璃酸钠相比, 在VAS评分的结果方面更缺乏统计意义。（P=0.1）见图10。

图10 VAS森林图：臭氧联合玻璃酸钠与玻璃酸钠对比

2.3.3 CMS评价

7篇文献[5,7-11]研究了臭氧结合玻璃酸钠治疗肩周炎的CMS评价, 并基于对照组诊断方式不同开展了亚组研究。

五个试验组[5,7,9-11]对比了臭氧联合玻璃酸钠与单独使用臭氧组的CMS评分结果, 共包括了717个受试者, 其中臭氧联合玻璃酸钠组360个, 单独使用臭氧组357个, 异质性具有统计意义（P＜0.00001, I²=98%）。当去除2篇文章[10-11]后, 异质性消失了（P=0.16；I²=45%）, 可通过固。定。效。应。模。型对效应量加以整合。而Meta分析结果则表明在治疗肩周炎CMS评分方面, 臭氧结合的玻璃酸钠优于单纯应用臭氧[MD=12.53, 95%CI（11.78, 13.28）,P＜0.00001]。见图11。

图11 CMS森林图：臭氧联合玻璃酸钠与臭氧对比

2个实验[11,15]比较了臭氧联合玻璃酸钠和单独应用玻璃酸钠的CMS评分, 共纳入186名患者, 其中臭氧联合玻璃酸钠组93名, 单独使用臭氧组93名。各试验异质性具有统计学意义（P=0.02, I²=82%）。由于各研究具有临床同质性, 故采用随机效应模型对效应量进行合并, Meta分析结果显示在治疗肩周炎CMS评分方面, 臭氧联合玻璃酸钠优于单独使用玻璃酸钠[MD=8.26, 95%CI（2.17, 14.35）,P=0.008]。见图12。

图12 CMS森林图：臭氧联合玻璃酸钠与玻璃酸钠对比

2.3.4 NRS评分

1个实验[11]比较了臭氧联合玻璃酸钠和单独应用玻璃酸钠的NRS评分, 共纳入126名患者, 其中臭氧联合玻璃酸钠组63名, 单独使用玻璃酸钠组63名。由于实验数量过少故采用描述性分析, 臭氧联合玻璃酸钠治疗肩周炎与单独使用玻璃酸钠比较在NRS评分改善方面有统计学意义。（P＜0.00001）, 见图13。

图13 NRS森林图：臭氧联合玻璃酸钠与玻璃酸钠对比

2.4 敏感性分析

①排除随机分配方法不清楚以及分配隐藏不完善的低质量试验进行分析：由于纳入的8个试验的方法质量学低, 没有一篇研究Jadad评分3分以上, 故无法进行低质量研究的敏感性分析。②排除未采用盲法评价疗效的试验。由于8个试验均没有提及采用了随机双盲法或随机单盲法, 故本Meta分析无法进行排除未采用盲法的临床试验的敏感性分析。见表2。

表2 纳入文献的Jadad评分

3 讨论

肩周炎, 是肩关节周边及邻近结构所出现的以一系列慢性无菌性炎症、黏连所导致肩部的疼痛和功能障碍为主要表现的症候群。临床应用主要包括以下三个时期：①急性发作期：病情急骤, 痛感强烈, 肌痉挛, 关节运动受限。夜间时痛感加重, 且压痛区域广泛, 喙突、喙肱韧带、肩峰下、冈上肌腱、肱二头肌长头腱、四边孔等区域均可发生痛感；②慢性进行期：此时痛感较缓和, 但痛感区域亦较广, 由关节活动受限逐步扩展至关节痉挛肿胀功能障碍, 此时关节僵硬, 梳头、穿衣、举臂托物、向后系腰带等活动均感功能障碍。本期后可维持数月, 乃至一年以上；③活动康复期：关节腔、肩周滑囊、肌腱鞘的发炎逐步吸收, 血供恢复正常, 粘连缓解, 关节体积也逐步回复, 在活动机能逐步康复过程中, 肌体的血供和神经系统功能也有所好转, 目前大部分病人的肩关节活动机能都已回复到正常人, 或接近正常人[13]。

各实验纳入的患者病程大都在一年至两年之间, 处于慢性期, 因此患者疼痛和关节功能受限的表现都比较明显。玻璃酸钠为滑膜关节液和关节软骨基质的重要成分, 在肩关节腔中加入玻璃酸钠能提高润滑和黏弹性功能, 从而缓解滑膜炎症状, 促进关节功能恢复。由于玻璃酸钠作为一种润滑剂, 在短期内具有较好效果, 但远期疗效并不突出, 臭氧疗法在肩周炎等肌肉骨骼疾病中效果显著[14], 所以加用了臭氧联合治疗肩周炎。臭氧化作用很强, 目前学者已指出”臭氧有着抗病毒、杀菌、消炎、镇痛及免疫力作用等生命效能”。“低浓度的臭氧可被机体的抗氧化系统消耗, 对机体没有影响, 而高浓度的臭氧导致了外源性氧自由基的产生, 可导致组织的破坏, 臭氧浓度在20-80μg/mL时是安全的, 故各研究采用臭氧浓度为35-40μg/mL, 既能产生一定的疗效, 又在安全可控范围内。当臭氧直接被注入到关节腔中后, 在3～5min的时间内, 即能形成抗炎、止痛等效果可能的机理[15]：①当臭氧发生器部分注入后可直接作用于正中神经末梢, 通过激活抑制作用中枢神经元产生的脑啡肽等物而起到止痛效果；②在局部注射的臭氧物质能促进抗氧化酶表现, 中和炎性反应中过度生成的反应类抗氧化物质, 从而控制疼痛；③臭氧通过稳定对肩关节腔的内环境稳态。或提高软骨的恢复功能；④臭氧浓度注射后形成的负压能使粘连的组织发生机械性松解。

真实和客观地评价患者肩关节病变严重程度以及治愈疗效对医务人员具有非常重大的意义。针对各检验组病人的表现特征, 因此选用有效率评价整体效果, 并选取评估疼痛与肩关节活动度的VAS评分和CMS肩关节功能评分两种量表, 来开展临床应用效果评估。

结果显示：

Meta分析结果显示在治疗肩周炎总有效率方面, 臭氧联合玻璃酸钠与单独使用臭氧比较差异有统计学意义[OR=3.39, 95%CI（2.07, 5.55）；Z=4.85, P＜0.00001]。表明臭氧联合玻璃酸钠治疗肩周炎有效率优于单独使用臭氧。臭氧联合玻璃酸钠治疗肩周炎有效率优于单独使用玻璃酸钠, （P=0.04）。

Meta分析结果显示在治疗肩周炎VAS评分方面, 臭氧联合玻璃酸钠优于单独使用臭氧[MD=-2.79, 95%CI（2.89, 2.69）, P＜0.00001]。臭氧联合玻璃酸钠治疗肩周炎与单独使用玻璃酸钠比较在VAS评分改善方面差异无统计学意义（P=0.1）。

Meta分析结果显示在治疗肩周炎CMS 评分方面, 臭氧联合玻璃酸钠优于单独使用臭氧[MD=12.53 , 95%CI（11.78, 13.28）, P＜0.00001]。Meta分析结果显示在治疗肩周炎CMS评分方面, 臭氧联合玻璃酸钠优于单独使用玻璃酸钠[MD=8.26 , 95%CI（2.17, 14.35）, P=0.008]。臭氧联合玻璃酸钠治疗肩周炎与单独使用玻璃酸钠比较在NRS评分改善方面差异有统计学意义, （P＜0.00001）。

值得注意的是, 6个实验[5-7,9-11]的受试者年龄具有异质性（P=0.001, 12=75%）, 纳入研究的三个实验[5-7]受试者年龄不具有异质性（P=0.95, I2=0）, 这说明异质性可能是由于不同实验的受试者年龄不同导致的, 进而可以推论年龄是影响臭氧联合玻璃酸钠或单独使用臭氧疗效的因素。

本研究存在的局限性在于：（1）Meta分析所纳入研究对象大多是较小样品的随机对照实验, 因此研究品质较差, 也缺乏多中心的研究成果, 而且由于全部研究都未使用双盲法, 所以, 具有实施分类偏倚、测量偏倚和选择性分析偏倚的高度可行性。（2）纳入的八个试验的对照组治疗方案只与玻璃酸钠和臭氧有关, 而不是诸如药物、针灸、推拿、理疗等其他的治疗方式, 所以不确定臭氧联合玻璃酸钠疗法肩周炎优于药物、针灸、推拿、理疗等治疗方式。

综上所述, 在医疗肩周炎上, 臭氧和玻璃酸钠组合的效果高于单纯应用玻璃酸钠、臭氧。因为臭氧联合玻璃酸钠注入的位置不同二者并不会发生拮抗相互作用影响疗效, 但鉴于已纳入的八个试验仍有不足, 臭氧与玻璃酸钠联合使用在治疗肩关节周围炎症临床实践中的技术效果极待改善, 需开展高质量的随机、双盲对比试验, 来确认臭氧联合玻璃酸钠治疗肩关节周围炎症的效果。