绝经后2型糖尿病患者腰椎体积骨密度和骨转换标志物的变化及其相关因素分析

赵梦宇，郭文雨，曹欢，阚全娥

(河南大学人民医院/河南省人民医院/郑州大学人民医院 内分泌科，河南 郑州 450003)

我国流调数据显示，50岁以上女性骨质疏松(osteoporosis，OP)患病率为32.1%，65岁以上女性OP患病率为51.6%[1]。研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)与OP关系密切[2]。DM的主要危害是其慢性并发症所致的致残、致死。有研究者认为OP可能是DM患者在骨骼系统的慢性并发症[3]。本研究观察绝经后T2DM患者腰椎体积骨密度(volume bone mineral density，vBMD)和骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)的变化及相关因素分析，旨在为临床对绝经后T2DM患者OP的早期筛查和防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2020年12月至2021年12月在河南省人民医院分泌科住院的绝经后T2DM患者170例，年龄52～79岁，绝经年限≥2 a，糖尿病病程0.5～18 a，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准和分型[4]。骨质疏松症参照相关诊断标准：根据定量CT(quantitative CT，QCT)脊柱松质骨vBMD的标准，通常取第1和第2腰椎体松质骨vBMD平均值，vBMD绝对值>120 mg·cm-3为骨量正常，80 mg·cm-3≤vBMD绝对值≤120 mg·cm-3为骨量低下，vBMD绝对值<80 mg·cm-3为骨质疏松[5-6]。根据vBMD测定值将研究对象分成3组：骨量正常组62例、骨量减少组58例和骨质疏松组50例。排除标准：(1)糖尿病急性并发症者；(2)患有严重慢性心、肝、肾等器质性疾病者；(3)患有类风湿性关节炎、甲状腺、垂体、甲状旁腺、性腺、肾上腺等影响骨代谢疾病者；(4)骨肿瘤及自身免疫性疾病者；(5)近6个月内有应用影响骨代谢药物者。本研究通过河南省人民医院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料收集 根据病史资料记录患者年龄、糖尿病病程、绝经年限、身高、体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)。

1.2.2指标的检测 所有研究对象均隔夜禁食10 h，于次日清晨空腹采集肘正中静脉血标本，标本送至医院检验科，采用瑞士罗氏Cobas 8000全自动生化仪检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平；采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)；采用BIO RAD D-10高效液相层析法测定糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。采用美国UniCel Dxl 800全自动化学发光免疫分析仪电化学发光法检测血清雌二醇(estradiol，E2)、25羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]、Ⅰ型胶原氨基端肽(procollage Ⅰ N-terminal peptide，PⅠNP)及Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-isomer of C-terminal telopeptide of type Ⅰ collage，β-CTX)。

1.2.3体积骨密度的测定 应用General Electric Company公司64排螺旋CT(Light Speed VCT)扫描选择第1腰椎至第2腰椎，将重建图像传输到QCT工作站，使用Mindways公司QCT骨密度测量分析软件(QCTPRO)进行分析，计算腰椎体积骨密度(取第1和第2腰椎vBMD平均值)，单位为mg·cm-3。

2 结果

2.1 3组的一般资料、生化指标、vBMD和BTMs3组FPG、HbA1c、TG、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)；骨质疏松组年龄、糖尿病病程、绝经年限、β-CTX均高于骨量减少组和骨量正常组(P<0.05)，骨量减少组高于骨量正常组(P<0.05)；骨质疏松组TC、LDL-C均高于骨量减少组和骨量正常组(P<0.05)。骨质疏松组E2、vBMD、25(OH)D、PⅠNP均低于骨量减少组和骨量正常组(P<0.05)，骨量减少组低于骨量正常组(P<0.05)。骨质疏松组和骨量减少组BMI均低于骨量正常组(P<0.05)。见表1。

表1 3组一般资料、生化指标、vBMD及BTMs比较

2.2 Spearman相关分析vBMD与PⅠNP、BMI、E2、25(OH)D均呈正相关(P<0.05)，与β-CTX、年龄、绝经年限、糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C均呈负相关(P<0.05)；PⅠNP与BMI、E2、25(OH)D均呈正相关(P<0.05)，与年龄、绝经年限、糖尿病病程、TC、LDL-C、均呈负相关(P<0.05)；β-CTX与年龄、绝经年限、糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C均呈正相关(P<0.05)，与E2、25(OH)D均呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 vBMD、PⅠNP、β-CTX与临床资料的相关分析

2.3 多元逐步线性回归分析年龄、绝经年限、糖尿病病程、25(OH)D、E2、PⅠNP、β-CTX是vBMD的独立影响因素(P<0.05)；年龄、E2是PⅠNP的独立影响因素(P<0.05)；年龄、绝经年限、E2是β-CTX的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 多元逐步回归分析vBMD、PⅠNP、β-CTX的影响因素

2.4 骨转换标志物预测绝经后T2DM患者发生OP的ROC曲线分析β-CTX预测绝经后T2DM患者发生OP的AUC为0.83，灵敏度为75.00%，特异度为74.19%；PⅠNP预测绝经后T2DM患者发生OP的AUC为0.84，灵敏度为77.80%，特异度为77.42%；β-CTX与PⅠNP联合预测绝经后T2DM患者发生OP的AUC为0.90，灵敏度为88.00%，特异度为74.20%。见表4和图1。

表4 BTMs对OP的预测准确度

图1 BTMs预测OP的ROC曲线

3 讨论

随着饮食结构的变化和人口老龄化的加剧，我国糖尿病和OP的患病率逐年增加。OP作为T2DM的一种隐匿性慢性并发症，常常被人们所忽视。目前绝经后T2DM与OP的相关性已受到研究者们的关注。T2DM患者非酶促糖基化反应也被认为是造成骨质量下降的原因之一。高血糖导致有机骨基质中糖基化终末产物积聚，成骨细胞上存在糖基化终末产物受体，糖基化终末产物的积聚会使骨基质中的I型胶原变硬，骨强度下降，骨脆性增加，并能促进成骨细胞凋亡[7]。由于绝经后女性雌激素水平急剧下降，老年女性OP患病率高于老年男性，老年女性OP问题尤为严重[6]。本研究结果显示，骨质疏松组和骨量减少组年龄、绝经年限、糖尿病病程均高于骨量正常组，骨质疏松组和骨量减少组的E2水平均低于骨量正常组；骨质疏松组和骨量减少组BMI均低于骨量正常组。相关性分析显示，vBMD与PⅠNP、BMI、E2、25(OH)D均呈正相关，与β-CTX、年龄、绝经年限、糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C均呈负相关。这表明绝经后T2DM患者随着年龄和绝经年限的增加、糖尿病病程的延长，OP的发生率明显增加，并且与BTMs、BMI密切相关，也表明绝经后T2DM患者骨量下降与糖脂代谢有一定的相关性。

骨量变化是可以通过测量其BMD值来反映。双能X线骨密度仪(dual energy X-Ray absorptiometry，DXA)所测得的BMD并不能完全反映T2DM患者骨质量受损状态[8]，DXA测得的BMD能反映非糖尿病患者的骨折风险，但会低估T2DM患者的骨折风险。近年来，QCT在各国的骨质疏松研究和临床应用领域越来越受到重视。QCT测量椎体松质骨vBMD，不受身高体质量的影响，可以避免脊柱严重退变、骨折和血管钙化等造成的骨质疏松假阴性，因此在绝经后女性和老年人群中QCT更具优势[9]。

有研究显示，绝经后女性在BMD发生改变之前，其体内骨转换标志物已经出现细微变化，而且能够预测BMD变化趋势，提示骨转换标志物相较于BMD更敏感[10]。骨转换标志物包括骨形成与骨吸收标志物，PⅠNP是骨形成标志物，可反映成骨细胞活性和骨形成状态，β-CTX是骨吸收的重要标志物，其代表破骨细胞活性及骨吸收水平[11]。研究显示，β-CTX和PⅠNP水平与老年髋部骨折存在相关性，检测其水平变化可作为预测患者髋部骨折发生的重要指标，二者联合能更好地预测骨折事件的发生率[12]。糖尿病病程、血糖波动、骨转换水平及维生素D缺乏等都是造成糖尿病患者骨脆性增加的内因[13-14]。本研究结果显示，骨质疏松组的绝经年限、β-CTX均高于骨量减少组和骨量正常组，骨量减少组高于骨量正常组，骨质疏松组的E2、25(OH)D、PⅠNP均低于骨量减少组和骨量正常组，骨量减少组低于骨量正常组；相关性分析显示，vBMD与PⅠNP呈正相关，与β-CTX呈负相关；回归分析显示，年龄、绝经年限、病程、25(OH)D、E2、PⅠNP、β-CTX是vBMD的独立影响因素。绝经后T2DM合并OP患者骨转换增加，骨吸收大于骨形成，PⅠNP和β-CTX可以作为预测绝经后T2DM患者OP发生风险的重要指标。

维生素D在骨代谢与糖脂代谢的发展进程中发挥着重要作用，T2DM患者合并维生素D缺乏会加速OP的发生发展[15]。血清25(OH)D水平是评估机体维生素D状态的最佳指标。多中心研究显示，我国绝经后妇女91.2%存在维生素D不足，61.3%存在维生素D缺乏，25(OH)D水平在OP患者和高骨折风险患者中均较低[16]。李琪等[17]研究显示，OP组血清25(OH)D水平明显降低，与PⅠNP呈正相关，与β-CTX呈负相关。本研究结果显示，骨质疏松组和骨量减少组的25(OH)D水平均低于骨量正常组，骨质疏松组低于骨量减少组；相关分析示，PⅠNP与25(OH)D呈正相关，β-CTX与25(OH)D呈负相关，与上述研究结果[17]一致。

综上所述，本研究结果表明，绝经后T2DM患者腰椎vBMD、PⅠNP随着糖尿病病程、绝经年限的延长明显降低，β-CTX明显升高；vBMD、PⅠNP、β-CTX与年龄、绝经年限、糖尿病病程、血糖、血脂、E2、25(OH)D均密切相关。上述多种因素可能共同参与了绝经后T2DM合并OP患者的骨代谢过程。联合检测PⅠNP和β-CTX可提高绝经后T2DM患者OP发生的临床预测价值，并为绝经后T2DM患者OP的筛查、防治及风险因素评估提供理论依据。