小剂量氯胺酮对预防剖宫产产后抑郁疗效的meta分析

刘旭，韩艳阳，张永强

(新乡医学院第一附属医院 a.麻醉科；b.疼痛科，河南 新乡 453100)

产后抑郁(postpartum depression，PPD)是在分娩后1个月内发生的严重精神障碍[1]，患者主要表现为焦虑、无望感、睡眠障碍、注意力和食欲障碍、对孩子缺乏兴趣，严重时可能出现自杀意念。近年来PPD的发生率为6.5%～20%[2]，已经超过妊娠期糖尿病(10%)[3]和早产(5%～15%)[4]的发病率，成为威胁母婴生命健康安全的公共卫生问题。PPD的危险因素包括孕前期抑郁和焦虑、自尊心强、伴侣关系问题、社会经济地位低下、围生期并发症、胎儿早产及低出生体质量儿等[5]。此外，由于产后切口疼痛、宫缩痛、胃肠道功能障碍以及术后的慢性盆腔痛，使剖宫产成为发生PPD的独立危险因素[6]。近年来，随着剖宫产技术的提高以及女性经阴道分娩意愿的下降等多重因素的影响，我国的剖宫产率呈直线上升趋势。有研究报道我国部分地区剖宫产分娩率高达54.4%[7]。因此，降低剖宫产手术后PPD发生风险十分重要。

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)拮抗剂，能产生分离麻醉，有效止痛，同时对胎儿的呼吸抑制不明显，因而长期被用于剖宫产术中及术后的镇静与止痛。研究发现，氯胺酮可使患者在1 d内自杀念头明显减轻，且效果持续长达1周[8]，这可能与小剂量氯胺酮抑制NMDA受体减轻中枢痛觉敏感度而降低术后疼痛强度有关[9]。目前，美国食品药品管理局已批准用氯胺酮治疗难治性抑郁症[10]。但是氯胺酮在预防PPD中的临床疗效、使用剂量及安全性仍存在争议。本研究通过系统的文献检索，筛选出相关研究，客观评价氯胺酮对预防剖宫产后PPD的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略通过Pubmed、Web of Science、Enbase、万方数据库、中国知网、中华医学会数据库对文章进行检索，检索时间从建库截至2021年11月。中文检索词包括“产后抑郁、氯胺酮”，英文检索词包括“Postnatal Depression、Post-Partum Depression、Post-Natal Depression、Ketamine”。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：研究设计类型为RCT研究或回顾性对照研究；研究对象为剖宫产产妇；氯胺酮组术中或术后使用氯胺酮，对照组使用生理盐水；主要结局指标为产妇术后PPD的发生率，次要结局指标为术后不良反应与疼痛。(2)排除标准：摘要、信件、病例报告、综述或非临床研究；没有足够的数据估计相对危险度(risk ratio，RR)和95%置信区间的研究；重复数据或重复分析的研究。

1.3 数据提取与质量评估所有候选文章由2名研究人员进行评估和摘录，对可能纳入分析的文献进行全文阅读，对于有分歧的研究，2名研究人员与第3名研究人员进行讨论并达成共识。资料提取的内容包括：作者、发表年份、样本量、氯胺酮应用的时间、剂量、麻醉方式、术后镇痛方式、术后随访时间、术后PPD发生率、术后疼痛评分和术后恶心、呕吐、幻觉等不良反应发生率。使用产后抑郁筛查表(postpartum depression screening scale, PDSS)和爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale, EPDS)评估PPD。其中PDSS≥75分及EPDS分数≥9分则认为存在PPD。2名研究人员使用质量评估量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分对每项纳入研究的质量进行评估。该量表由研究人群选择(0～4分)、组间可比性(0～2分)和结果测量(0～3分)3部分组成。NOS评分>6分为高质量研究。

1.4 统计学方法从所有文献中获取氯胺酮组及对照组的发病率，间接计算出RR和95%置信区间(95%CI)。采用Cochran’sq检验和Higgins’I-squared检验评价纳入文献的异质性。当P<0.05或I2>50%表明文献存在显著的异质性，采用随机效应模型。当P>0.05或I2<50%表明异质性较小，采用固定效应模型。亚组分析被用来探索和解释不同研究结果之间的差异(异质性)。用Begg’s漏斗图评估发表偏倚。采用Stata 12.0和Revman 5.4进行统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果通过检索数据库共检索出211篇文献，筛选出2013—2021年发表的9篇研究共3 053例患者最终纳入meta分析 ，见图1。麻醉方式均为腰-硬联合麻醉，其中，6项研究中胎儿娩出后给予产妇小剂量氯胺酮静脉推注，1项研究中术后经患者静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)给予小剂量氯胺酮，2项研究中术中及术后经PCIA给予小剂量氯胺酮。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究对象基本情况9项研究中仅2项说明了如何对参与者和实施者施行盲法[11-12]，5项研究术前对实验对象进行了PDSS评分，将PDSS评分>9分的实验对象剔除[13-17]。纳入研究风险偏倚及研究对象基本情况见图2和表1。

表1 研究对象基本情况

图2 纳入研究风险偏倚

2.3 PPD发生情况由于PPD在产后1周内发病率最高，以剖宫产术后1周为界限，将术后1周内发生的PPD归为术后短期PPD，术后1周以后发生的PPD归为术后长期PPD。8项研究在术后1周内对受试者进行EPDS或PDSS评分，氯胺酮组PPD的发生率明显低于对照组(P<0.05)，见图3。5项研究对受试者进行了1周以上的随访，氯胺酮组PPD的发生率低于对照组(P<0.05)，见图4。敏感性分析结果显示两组患者术后短期PPD发生率中I2>50%，存在明显异质性，说明Yao等[11]的研究是异质性的主要来源，见图5。

图3 两组患者术后短期PPD发生率比较的森林图

图4 两组患者术后长期PPD发生率比较的森林图

图5 敏感性分析

2.4 次要结局指标5项研究[11-12, 14-15, 17]报道了术中应用氯胺酮的不良反应情况。用药15 min之内氯胺酮组恶心呕吐的发生率高于对照组(RR=2.06，95%CI为1.40～3.02，P<0.05)；用药15 min内氯胺酮组头晕的发生率高于对照组(RR=3.00，95%CI为 0.94～9.60，P<0.05)，极少数氯胺酮组患者出现幻觉、头痛等不良反应。上述不良反应在出手术室之前均能得到有效缓解。4项研究[11-12, 14, 16]指出氯胺酮组的 疼痛评分低于对照组，氯胺酮的使用减少了术后镇痛药物的用量。

2.5 发表偏倚分析被选入的9篇文献均是针对国内人群，因此避免了种族差异产生的偏倚。但是这9篇文章只有2项研究实施了盲法，5项研究术前进行了EPDS评分，术中氯胺酮的用法用量也有差异，故存在一定的偏倚性。本研究对产妇产后1周内PPD的发生率及产后1周以上的PPD发生率进行了发表偏倚分析。其中产后1周之内PPD发病率的Begg检验Pr>│z│=0.174，P>0.05, 不存在发表偏倚(图6)。产后1周以后PPD发病率的Begg检验Pr>│z│=0.462，P>0.05，不存在发表偏倚(图7)。

图6 氯胺酮组与对照组产后1周内PPD发生率Begg检验

图7 氯胺酮组与对照组产后1周后PPD发生率Begg检验

3 讨论

本研究meta分析结果显示，围手术期应用小剂量氯胺酮可降低产妇术后短期及长期的PPD发生率。氯胺酮组在术中的不良反应高于对照组，但在出手术室之前，恶心、呕吐、头痛、头晕等不良反应均能缓解。氯胺酮组的疼痛评分低于安慰剂组，氯胺酮的使用减少了术后镇痛药物的用量。这说明氯胺酮不仅有良好的镇痛效果，而且具有良好的安全性。有研究指出，硬膜外推注氯胺酮对剖宫产产妇没有任何长期副作用[20]。但是剖宫产中具体使用多大剂量氯胺酮既可以达到抗抑郁的作用又可以减少对产妇和胎儿的不良反应还是应该值得关注。

随着三孩政策的开放以及越来越多的中国女性选择晚婚晚育，高龄产妇和孕期并发症增加导致剖宫产率增加，均有可能造成PPD的发病率增加。据报道，约有70%的产妇都会有轻度的抑郁症状，称为“婴儿忧郁症”，常在分娩后2～5 d达高峰，出现流泪、悲伤、情绪不稳定、易怒和焦虑等。通常情况下这些症状会在2周内自然消退，但是有一部分人会进展为产后抑郁症[21]。因此，如何早期干预以减少PPD的发生非常重要。

氯胺酮是一种NMDA拮抗剂，一直被用作剖腹产等手术的麻醉剂。在亚麻药剂量下使用时，具有治疗急性和慢性疼痛的作用。临床研究表明，单次亚麻醉剂量的氯胺酮可以在数小时内产生长达7 d的抗抑郁作用[22]，在推荐剂量的注射下(0.5 kg·kg-2静脉推注)，氯胺酮可以减轻双向情感障碍患者自杀的念头[23]。有证据表明谷氨酸能系统在抑郁和产后心理障碍中起着重要的作用。谷氨酸信号在慢性应激诱导的许多脑区的下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)激活中起重要作用，应激诱导的HPA轴激活参与产后精神障碍的病理生理过程。产后抑郁患者的HPA轴反应性降低与扣带回前部谷氨酸能复合体的代谢物浓度降低有关[24]。氯胺酮通过阻断NMDA受体产生抗抑郁的作用。此外，PPD还可能与犬尿酸代谢途径活跃有关[25]，而氯胺酮可以降低糖原合成酶激酶-3并抑制犬尿氨酸代谢途径的活性[23]。最重要的是，剖宫产产后的宫缩痛、手术切口疼痛、慢性盆腔痛、因插尿管导致的尿道不适感、胃肠道紊乱引起的腹部胀痛，都是引起产妇术后应激反应的重要因素。围手术期应用小剂量氯胺酮可以明显降低患者术后疼痛并预防慢性疼痛，这可能与氯胺酮通过抑制NMDA受体而抑制中枢感受区有关[14]。

目前，何时对使用氯胺酮产生的疗效进行评估仍有待研究。因为随着时间的推移，其他因素，如经济状况和配偶的就业状况，新生儿的健康问题，家庭和配偶的问题，社会支持的减少，可能在产后抑郁发生诱因中占的比重更大[26]。本研究纳入的9篇文章，1篇文章在产后3 d及产后6周进行随访，得出氯胺酮并不能降低PPD的发生率的结论，考虑可能与随访时间的选择有关。因此，最佳的随访时间有待进一步研究。本研究纳入的9篇研究报道了PPD的发生率，但是仅有5项研究术前进行了抑郁量表的评分，这使得术前患有围生期抑郁的患者纳入研究，影响数据的准确性。小剂量的氯胺酮是否对整个围生期抑郁症的缓解均有效，还是仅仅起到预防PPD的发生的作用，这一问题还有待进一步研究。Yang等[13]的研究是回顾性的，更容易产生偏倚。异质性是一个潜在的问题，并影响meta分析的结果。异质性存在可能是由于生育年龄、孕次产次、家庭经济状况、家庭是否和睦、产妇自身心理素质等多种混杂因素造成。入选文献只有2篇进行了随机盲法的说明，实验对象和实验实施者的心理因素增加了偏倚风险。纳入研究的人群均来自中国，未来需要纳入更多国家、地区和人种。

综上所述，本荟萃分析显示剖宫产术中或术后使用小剂量的氯胺酮可以降低剖宫产术后PPD的发生率。未来还需要更多设计合理、规模较大的研究来证实这一结论。