子宫内膜癌的影像组学研究进展

王尧鑫，吴昆华

1.昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500；2.昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院磁共振科，云南 昆明 650032；*通信作者 吴昆华 wukunhua@hotmail.com

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，随着肥胖率升高和人口老龄化加重，其发病率不断升高，并呈年轻化趋势，目前居女性癌症相关死亡原因第六位[1]。早期诊断将大大提高EC患者的治疗效果，并改善其预后。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）推荐将MRI检查结果作为EC的首选分期依据[2]。然而，以MRI为主的影像学检查结果易受主观因素影响，观察者之间的差异较大，缺乏定量、客观的评估指标。影像组学以其无创、快速的特点，定量分析医学影像数据，提取特征，反映肿瘤特有的异质性，进而为肿瘤分型分级、基因定位、早期治疗和预后评估提供有用的信息[3]。本文基于CT、MRI和PET/CT对EC的影像组学研究进展进行综述。

1 影像组学流程

影像组学流程通常是先从常规医学影像中勾画肿瘤感兴趣区，然后利用软件从感兴趣区中高通量提取各种影像特征，最后将获得的特征经降维后建立预测模型[4]。

1.1 目标图像采集获取 影像组学可以从CT、MRI、PET/CT、超声等多种影像学设备中获取图像，但由于各医院的扫描参数不统一，使得影像组学分析受到干扰。定量成像生物标志物联盟倡导统一体模以及各种管电位和曝光设置标准[5]。统一扫描参数，使图像标准化，减少扫描参数对后续特征分析的影响。

1.2 图像分割 影像组学需要通过图像分割提取感兴趣区，但是在图像分割方式上存在争议，Kurata等[6]通过卷积神经网络对子宫的MRI扫描图像进行全自动病灶分割，结果发现，与影像科医师手动勾画的病灶相比，视觉评分无显著差异。由于人工分割耗时长、主观性强，随着技术的发展，半自动和自动分割展现出越来越强的优势。

1.3 图像特征采集与降维 特征采集即在二维图像内提取可量化的数据，是影像组学的精髓部分。但由于实际工作中不同设备的扫描参数不同，经常存在图像像素大小和扫描层厚因患者而异的情况，使采集到的特征可重复性受到质疑。Park等[7]研究了在不同扫描参数下得到的MRI图像特征，发现大多数特征一致性较好，一阶特征在像素重采样和插值后表现更佳，其原因为一阶统计特征是表示图像上体素强度的平均值、最大值、最小值，以及偏度、峰度、均匀性和随机性（熵）等基于直方图的数据，无需考虑体素之间的空间关系[8]。此外，特征采集可以采集到上千条特征，造成特征与病例数量之间的比例失衡，若不进行降维，模型在新数据上的性能会大大降低，因此必须对采集的特征进行降维，以防过拟合。

1.4 建立预测模型 同样的特征运用不同的建模方法得到的结果差别极大，不同的降维方法也会不同程度、错误地筛选掉有用的关键特征，如常用的降维方法支持向量机仅保留线性相关的特征，而遗漏与结果非线性高度相关的特征。Zhang等[9]将一组病例分别运用8种特征降维方法和11种构建模型的组合，共获得88个不同的预测模型，其中最大曲线下面积（AUC）为0.98，最小AUC仅为0.63。因此，如何提取出满意、有效的特征与临床数据结合构建出准确的预测模型，是影像组学工作者一直探索的方向。

2 影像组学在EC中的应用

2.1 EC的风险评估 欧洲肿瘤学会（European society for medical oncology，ESMO）对EC的临床实践指南指出EC分为4个风险类别[10]：低风险、中风险、中高风险和高风险。高危EC包括中风险、中高风险和高风险EC，其定义为病灶存在以下指标之一：高级别肿瘤、非子宫内膜样腺癌、深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）、宫颈间质浸润、淋巴结转移或子宫外浸润。不同风险度的EC在治疗方案上存在区别，因此术前以影像组学方法评估EC的风险尤为重要。基于扩散峰度成像的平均扩散峰度图上提取的影像学特征可以有效鉴别高危和低危EC[11]。Yan等[12]通过提取MRI的影像学特征并结合临床参数建立诺模图，结果显示可以较好地鉴别不同风险类型的EC。Chen等[13]研究发现，单独基于MRI特征建立的预测模型比仅基于临床指标建立的模型区分不同风险类型EC的诊断效能更高（AUC分别为0.946和0.756），而通过MRI特征和临床指标共同构建的预测模型的诊断效能最佳（AUC为0.889）。

2.2 预测EC的病理分级 EC的病理分级分为3级，ESMO共识认为高分化和中分化腺癌的风险相同，因此将高、中分化腺癌归类为低级别肿瘤，认为低分化腺癌是高级别肿瘤[7]。Ueno等[14]开发了一种基于16种影像学特征的随机森林模型评估EC的病理类型，结果显示其预测高级别肿瘤的AUC、敏感度和特异度分别为0.83、81%和76.8%。Bonatti等[15]纳入行1.5T MRI扫描的90例EC患者，分析表观扩散系数（ADC）直方图与病理分级的相关性，结果显示ADC直方图不能预测EC的病理分级。然而，Reyes-Pérez等[16]在3.0T MRI上扫描60例EC患者获得的ADC直方图，结果显示各级肿瘤之间存在显著差异，其中最小ADC值与病理分级成反比，以此预测高级别肿瘤获得的AUC为0.82。上述研究结果的差异可能是由于1.5T MRI的图像信噪比低，评估EC子宫旁浸润和预测肿瘤级别的敏感度低于3.0T MRI。

扩散张量成像（DTI）可以判断EC病理分级。Ghosh等[17]通过扫描DTI序列获得各向异性分数图和平均扩散率图，并从中提取一阶影像特征，这些特征预测EC病理类型的敏感度和特异度分别为88%和80%。以上研究结果显示，基于多参数MRI的影像组学分析可以反映影像诊断医师肉眼无法区分的子宫肿瘤影像异质性，进而区分病理类型，在EC的诊断及治疗中具有重要作用。

2.3 预测EC的肌层浸润深度 2018版EC的FIGO分期将肌层浸润深度作为重要的分期因素，肌层浸润深度超过50%即为深肌层浸润，IA和IB期依此划分[2]。EC深、浅肌层浸润的手术切除范围不同，术前通过影像方法预测EC肌层浸润深度有助于临床医师选择个性化手术方案。基于DTI图像的影像组学可以精确评估深肌层浸润[17]，其原因为DTI图可以清晰地反映纤维组织的密度与方向等微观结构，明显对比区分EC和正常子宫组织。Dong等[18]的一项回顾性研究将72例EC的术前MRI图像通过卷积神经网络自动学习发现，增强T1WI图像上机器学习诊断深肌层浸润的准确率（79.2%）较影像科医师的准确率（77.8%）更高。Stanzione等[19]将EC患者的T2WI图像特征建立随机森林模型，并采用10次交叉验证进行超参数测定，验证组中预测深肌层浸润的AUC为0.94，当影像科医师利用该模型辅助阅片后，评估深肌层浸润的准确率由82%提高到100%，其原因为影像科医师诊断深肌层浸润容易受到肿瘤大小的干扰，导致部分IA期患者被误诊为IB期，为避免非必要的大范围手术切除，结合影像组学方法诊断深肌层浸润尤为重要。

2.4 预测EC的淋巴结转移状态 淋巴清扫是EC患者的常规手术，根据FIGO的分期系统，发生淋巴结转移的EC均归类为Ⅲ期或Ⅳ期[2]。医学影像以其无创性特点可以在术前辅助预测淋巴结转移状态，特异度较高，但敏感度较低。Bi等[20]的一项荟萃分析显示，MRI评估EC淋巴结转移的敏感度仅为65%。而PET/CT评估淋巴结转移的性能更好，敏感度和特异度可达79.4%和96.7%[21]。Günakan等[22]建立了预测EC患者淋巴结转移的模型，其准确率为84.2%~88.9%。但是模型的参数主要来自手术病理结果（肿瘤分级、病理类型等）和CA125等生物学特征。Xu等[23]建立了4种不同的模型预测淋巴结转移，发现由淋巴结大小和CA125两个特征组成的综合模型，比仅由影像学特征和仅用临床参数组成的模型预测效果更好。De Bernardi等[24]研究发现，用EC的18F-FDG PET图像进行纹理分析预测淋巴结转移比单独观察原始图像具有更高的敏感度。Yan等[25]从T2WI、DWI和ADC图提取特征并构建的预测模型在预测淋巴结转移方面也获得了很好的预测效果（AUC为0.909），影像科医师以该模型辅助阅片后，诊断淋巴结转移的准确率由84.6%提高到90.2%。术前评估淋巴结转移有助于确定合适的手术方案，影像组学弥补了传统影像诊断预测淋巴结转移精准度不足的问题，可以更好地为临床医师提供信息，为EC患者制订个体化及精确的手术计划。

2.5 预测EC的淋巴血管间隙浸润状态 判断术前LVSI状态是在EC管理中面临的一个大问题。ESMO对EC的临床实践指南纳入LVSI状态评定EC的预后，以更准确地在术前判断是否存在复发风险[10]。Yan等[26]的一项Meta分析综合分析了2项利用ADC直方图预测LVSI的文献，合并敏感度和特异度分别为66%和74%。Ueno等[14]从T2WI、DWI和动态增强T1WI上提取12个特征构建出随机森林模型，以评估是否存在LVSI，模型的AUC、敏感度和特异度分别为0.80、80.9%和72.5%。Luo等[27]从MRI中提取一阶特征，并增加了年龄、病理分级等多个临床特征开发出诺模图模型，用于预测EC患者的LVSI状态，其AUC、敏感度和特异度分别为0.82、82.6%和72.9%，结果显示比仅用影像特征建模的预测性能更好。LVSI表明潜在血行播散的风险是降低生存率和远处转移的独立危险因素[28]，而影像组学可以在术前精准评估是否存在LVSI，对预测 预后具有重要价值。

2.6 EC的术前生存期预测 通过监测肿瘤大小的变化评估治疗效果和预测预后具有一定的局限性。影像组学突破了一维病灶信息的局限，从更高的维度揭示肿瘤代谢和血供，量化追踪肿瘤的异质性信息，帮助医师判断患者的生存期，及时改善治疗方案。在一阶特征中，峰度特征与无进展生存期的相关性最大，基于CT图像提取的峰度特征预测生存率降低的风险比为1.2[29]，基于T1WI图像提取的峰度特征预测生存率降低的风险比为1.5[30]。Jacob等[31]提取出4个MRI的纹理特征并加上MMPs、DMBT1这2个基因构建出预测模型，该模型预测EC患者术后5年生存率的AUC为0.72。总之，影像组学有助于临床医师预测EC的术前生存期，在治疗前评估患者可以从中受益的治疗方法，并分辨出潜在的不良预后群体，结合调整治疗方案，改善患者预后。

3 影像组学在EC应用中的不足与展望

利用人工智能辅助影像诊断和临床决策是目前的研究热点，但影像组学的实际应用仍然存在一些局限性。①在EC的影像诊断中，部分病例难以确定肿瘤来源于宫体还是宫颈，并且当妇科系统出现多部位（如子宫内膜和卵巢）同时多处受累时，单靠影像很难确定肿瘤原发灶[32]。此时，首先需要联合病理结果确定肿瘤起源。②许多EC病灶较小、边界较模糊，难以在组织分辨率低的CT图像上精确勾画出肿瘤的边界。此外，高分化EC与子宫内膜不典型增生常常共存，单靠影像很难准确判断它们之间的界限，从而导致可重复性差。③对于EC的影像组学研究大多仅局限于单中心，但一个单位内部特殊分型的EC病例数量往往不能满足组学研究要求，并且来自不同厂家、不同扫描方案、不同场强的MR设备扫描图像的研究结论是否能广泛应用于临床实践，也需要不断探索。

影像组学在EC研究中尚处于进展阶段，仍有很多未知领域需要探索。首先，影像组学特征和临床特征联合应用能够提高EC的诊断效能，但尚缺乏EC影像-基因组学及影像-病理组学方面的研究。此外，在利用影像组学区分子宫内膜样腺癌和预后较差的非子宫内膜样腺癌（如浆液性和透明细胞癌等EC）的不同分型方面，目前尚无成熟的结论。EC感兴趣区的勾画同样值得深入探究，感兴趣区中精确勾画肿瘤边界轮廓是多数学者的共识，但也有研究认为更大的勾画区域可以包括瘤周子宫肌层情况等肿瘤外的预测特征，其预测模型的效能随着勾画区域的扩大而提高[33]。因此，利用CT、MRI和PET/CT的影像组学分析以其客观、无创、可重复性等优点，有助于术前精准判断患者的临床状态和预后，精准指引放化疗计划和外科决策，防止过度医疗，延长癌症患者的总体生存期及无进展生存期。