非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移的CT影像组学研究进展

叶陆爽，杨建峰

1.绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000；2.绍兴文理学院附属第一医院（绍兴市人民医院）放射科，浙江 绍兴 312000；*通信作者 杨建峰 yangjf@usx.edu.cn

非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）约占肺癌的80%，是严重危害人民生命健康的恶性肿瘤，5年生存率约为19%[1]。基于CT影像提取病灶组学特征，在NSCLC的早期诊断、疗效评估和预后预测中越来越重要。NSCLC淋巴结转移是影响患者生存的重要因素，对评估肺癌分期、制订诊疗方案及预后具有重要意义。本文对CT影像组学在NSCLC纵隔转移淋巴结评估中的应用进展进行综述。

1 NSCLC 纵隔淋巴结影像评估现状

NSCLC淋巴结转移是一个复杂的病理生理过程，随着肺癌原发灶生长，肿瘤新生淋巴管生成，肿瘤细胞沿淋巴管侵入区域淋巴结。依据淋巴结内肿瘤细胞的数量和体积，将淋巴结转移分为孤立的肿瘤细胞、微转移和宏观转移[2]。

1.1 病理学检查 病理学检查是诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的“金标准”，一般通过手术、胸腔镜、纵隔镜进行淋巴结清扫和取样，近年支气管内超声引导下支气管针吸活检逐渐成为淋巴结活检的重要方法；从传统的显微镜下观察转移淋巴结内组织细胞形态，到结合分子病理学从基因学层面进行检测，提高了转移淋巴结的检出率[2]。目前，病理学检查存在以下问题：①组织标本在手术或穿刺获取过程中存在肿瘤细胞播散风险；②转移淋巴结内存在异质性，肿瘤细胞分布不均匀，穿刺存在假阴性结果；③组织标本检测可重复性差，动态评估淋巴结病理变化相对困难。

1.2 影像学检查 影像学检查作为一种活体、无创、可重复的方法，是评估NSCLC淋巴结N分期最常用的方法。

1.2.1 CT CT通过评估淋巴结的大小、密度、强化值等指标判断NSCLC纵隔淋巴结转移。淋巴结短径≥10 mm、圆形、淋巴结门消失、融合成团、密度不均匀等形态学改变提示淋巴结转移，敏感度与特异度分别为60%和70%[3]。早期转移淋巴结并未出现形态学变化，或有时因炎性增生致淋巴结增大误认为转移，导致假阴性率和假阳性率较高。此外，CT仅依靠肉眼对影像的可视化解读，难以避免观察者本身对影像特征的主观偏向。

1.2.2 PET/CT18F-FDG PET/CT具有葡萄糖功能代谢和解剖形态信息，目前常以淋巴结最大标准化摄取值＞2.5作为阈值诊断淋巴结转移，但最大标准化摄取值受体重、血糖、设备类型等多种因素影响[4]。淋巴瘤、结节病、肺炎等在18F-FDG PET/CT图像上也可能表现为纵隔淋巴结高代谢[5]，有时难以鉴别。

1.2.3 扩散加权成像（DWI） DWI反映组织特异性扩散能力，转移性淋巴结由于肿瘤细胞增殖，细胞内外水分子扩散受限，表观扩散系数减低[6]，但DWI的空间分辨率低，同时转移性与非转移性淋巴结的表观扩散系数临界值不确定[7]，阻碍了DWI在淋巴结诊断中的应用。

单纯依靠CT、MRI和18F-FDG PET/CT检查判断NSCLC纵隔淋巴结转移的诊断准确性有待提高。随着医学影像技术、计算机算法和大数据的发展，影像组学作为一门新兴的技术，通过量化分析图像内像素/体素分布特征和各像素/体素间的相互关系评价肿瘤内部的异质性，为定量判断NSCLC淋巴结转移提供了新的途径。

2 影像组学概述

肿瘤异质性是肿瘤影像组学的生物学基础。肿瘤异质性整合基因、表观遗传和环境因素[8]，导致肿瘤细胞基因或分子生物学发生变化，使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性等出现差异，对肿瘤发生、发展与治疗结果具有重要影响[9]。

影像学图像含有大量肉眼无法识别的纹理特征，能定量反映肿瘤异质性[10]。Balagurunathan等[11]于2012年首次提出影像组学概念：通过计算机软件高通量地从医学图像中提取和分析大量影像特征，用于判断组织特征，分析并评估疗效和预后，也是将视觉影像信息转化为深层次特征的量化研究。影像组学不仅评估肿瘤异质性和预测预后[12]，其预测直肠癌、乳腺癌、宫颈癌淋巴结转移也具有较高的敏感度和特异度[13-15]。目前，影像组学已成为个体精准化治疗的 辅助工具之一。

影像组学的工作步骤包括数据采集、图像分割、特征提取、特征筛选与模型建立[16]。

2.1 影像数据采集 高质量、标准化的图像是保证影像组学数据准确和稳定的前提，数据采集需采取统一标准的扫描策略[17]。图像分割是特征提取的前提，手动分割准确度高，肿瘤边界勾画精细，但存在观察者间偏倚、低效、可重复性差等问题，而自动或半自动分割法具有较高的可重复性和时效性[18]。目前基于感兴趣区（ROI）的高精确自动图像分割软件的研究将是影像组学图像分割研究的一个重点。

2.2 特征提取 提取ROI中高维度的特征是影像组学方法的核心，重点描述病灶异质性。纹理特征可分为以下3大类：①一阶统计量，描述ROI内的体素强度分布特征，主要参数包括体素强度的平均值、最大值、最小值及其标准偏度、偏度、峰度、熵[19]。②二阶统计量，反映相邻体素的空间关系[20]，主要参数包括能量/二阶矩（图像的均匀性）、二阶熵（区域内的随机程度）、同质性（共生矩阵的一致性）和不同度（共生矩阵中每个元素的不同程度）。③高阶统计量，反映3个或更多像素间的空间关系[21]，如对比度、粗糙度和忙碌度。

2.3 特征筛选与模型建立 根据数据的可重复性和其他特征的相关性筛选出最具预测价值的特征用于构建预测模型，分别用区分度、校准度、受试者工作特征曲线评价模型鉴别预测的能力、准确率、敏感度和特异度。

3 影像组学在评估NSCLC纵隔淋巴结中的应用

Aerts等[22]于2014年首次应用肺癌影像组学特征预测肺癌患者的生存期，此后陆续开展了肺癌的病理分级、分子分型、治疗反应与预后指征等影像组学相关研究，部分学者将影像组学用于评估NSCLC淋巴结转移。

3.1 基于NSCLC原发灶的CT影像组学预测纵隔淋巴结转移 NSCLC原发灶内的癌细胞通过新生淋巴管进入区域淋巴结内增殖[23]，因此转移淋巴结与原发肿瘤具有一定的同源性[24]。多项研究将原发肿瘤作为ROI直接定量计算其影像组学特征，以淋巴结的病理学结果作为参考标准，通过回顾性研究利用原发肿瘤构建转移淋巴结预测模型。Cong等[25]利用411例原发肺癌的影像组学特征构建淋巴结转移预测模型，结果显示该模型在训练组和验证组中的曲线下面积分别为0.79和0.73，具有较高的预测效能，且优于常规CT检查和形态学模型。朱静等[26]分析100例NSCLC患者的CT增强图像，并建立影像组学标记和血液肿瘤指标联合预测模型，能有效预测NSCLC患者术前淋巴结转移风险。王超等[27]利用CT影像特征构造诺模图个性预测模型，为临床决策提供有价值的信息。上述研究表明，原发NSCLC病灶的影像组学特征具有预测纵隔淋巴结转移的能力，用于构建较为准确的淋巴结转移预测模型具有一定的可行性，为活体预测NSCLC淋巴结转移提供新的思路和方法。

然而，这种间接预测难免会产生选择性偏倚，同时由于肿瘤本身和转移淋巴结的异质性及淋巴结微环境的不同，两者是否存在组织结构与病理差异，以及对转移淋巴结本身的定量影像组学研究尚需开展。Coroller等[28]研究发现，基于淋巴结特征预测NSCLC放化疗后病理完全缓解程度及总残留病灶优于原发肿瘤组学特征，提示影像组学研究需重视分析淋巴结的潜在信息。

3.2 基于NSCLC纵隔淋巴结的CT影像组学研究 肺癌转移与淋巴系统密切相关，原发病灶表达血管内皮生长因子导致病灶内新生淋巴管形成，同时区域淋巴结内血管内皮生长因子受体-3激活，诱导淋巴结内的淋巴管内皮细胞、血管内皮细胞、网状纤维母细胞等间质细胞增殖和功能变化，促进新生淋巴管和微血管增生，使淋巴结内的微环境和结构发生改变[29]。此外，肺癌原发灶的癌细胞在淋巴结内增殖[23]。无论是淋巴结内的新生淋巴管或者结内肿瘤细胞增殖，均导致淋巴结内成分结构、质地等发生变化，在空间和时间分布上形成异质性。有研究证实淋巴结异质性与淋巴结的病理生理状态高度相关[30]，因此通过淋巴结的CT组学研究可以获取NSCLC纵隔转移淋巴结相关的病理特征，有助于指导N分期和制订合理的治疗计划。Andersen等[31]对46个经病理证实的淋巴结进行分割，分析整个淋巴结的CT组学特征（平均灰度强度）并构建逻辑回归模型，结果显示CT组学特征诊断淋巴结转移的敏感度为53%，特异度为97%，曲线下面积为83.4%，提示淋巴结平均灰度强度有助于鉴别良、恶性淋巴结；动、静脉期图像分别反映组织血流的灌注与廓清，是提示淋巴结转移的重要影像信息。沙雪等[32]分别在三时相上提取231个淋巴结的影像组学特征，并基于各时相影像组学特征和2个不同时相的影像组学特征差值构建模型，结果显示平扫期CT模型的鉴别 效能最佳，联合动脉CT图像可以提高模型的敏感度和阴性预测值，提示双时相模型可以进一步提高淋巴结诊断的精度。Shin等[33]纳入病理确诊的61个恶性淋巴结和71个良性淋巴结，分别分析CT、PET/CT、CT组学、支气管内超声图像的影像特征，结果显示CT组学中紧密度和标准化的标准差在良、恶性淋巴结中存在显著差异。上述研究提示基于纵隔转移淋巴结的影像组学特征可以预测NSCLC的N分期，为临床决策提供了新的支持信息。

3.3 纵隔淋巴结CT组学研究需关注的问题 与其他肿瘤淋巴结转移的影像组学研究相似，纵隔淋巴结CT影像组学研究也面临一些技术难题。（1）CT、手术和病理检查淋巴结对应问题，纵隔各组内可能有多个淋巴结，术中摘除并经病理证实的淋巴结如何与CT图像上的目标淋巴结对应？有学者采用以下方式减少入组偏移：①在目标淋巴结组中选定CT图像上最大短径的淋巴结，并在手术时依据短径与该淋巴结相对应[31]；②结合PET/CT检查淋巴结FDG摄取情况，病理诊断转移淋巴结辅以该淋巴结FDG代谢明显升高结合CT图像定位目标淋巴结[34]；③如无法对应CT上的目标淋巴结时，仅选择病理证实某组内均发生转移的淋巴结为目标淋巴结[35]。（2）勾画纵隔目标淋巴结时避免周围组织干扰。增强图像可以使淋巴结异质性的差异得到强化，同时增加淋巴结的可视化程度[31]，因此一般选择动、静脉期的CT图像进行目标淋巴结勾画和特征提取。（3）由于CT成像空间分辨率与密度分辨率的限制，体积过小的病灶内部异质性无法得到精确量化，而由于淋巴结体积较小，在影像组学研究中受到限制[36]。

4 CT组学评估NSCLC纵隔淋巴结的优劣与展望

无论以NSCLC原发灶预测纵隔淋巴结转移还是对纵隔淋巴结本身进行评估，影像组学提供了转移淋巴结的内部结构信息，为诊断与评估提供了新思路。与传统影像学和病理检查相比，影像组学有以下优势：①定量检测转移淋巴结内纹理特征。挖掘、整合、评估淋巴结内部人眼无法识别和区分的数字化信息，规避观察者本身对影像特征解读的主观偏向。②重复、动态监测纵隔淋巴结。在NSCLC诊断、治疗及随访的全过程中，对淋巴结状态变化进行实时、动态检测，为局部复发和远处转移提供决策支持。③全面评估淋巴结。更好地把控淋巴结的空间异质性，避免肿瘤细胞分布不均导致假阴性。

目前，CT影像组学评估NSCLC纵隔淋巴结主要以单中心回顾性研究为主，容易受到选择偏倚的影响，在用于指导临床决策前，需要严格的前瞻性多中心验证，以保证研究结果的普适性和有效性。此外，影像组学纹理特征与病灶生物学特性（如侵犯转移的关联）尚未建立，且与淋巴结转移过程中血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞、网状纤维母细胞增生、肿瘤细胞增殖和正常淋巴结空间结构破坏之间的关系尚未明确，需要后续基础医学研究提高影像组学在临床应用中的可行性。

目前，利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学的信息进行分子特征化已经成为个体化治疗的主要焦点[37]，影像组学特征结合基因、蛋白和代谢及临床方面的信息将进一步提高淋巴结预测模型的效能，应用淋巴结纹理特征和预测模型评估治疗反应和疗效，为预测复发、转移、生存期等提供新依据。