氨磺必利片在双相情感障碍抑郁发作患者海马体神经修复中的研究进展

韦安尚 潘小平

双相情感障碍（BD）是情感障碍的一种类型，主要表现为狂躁/轻躁狂与抑郁状态反复交替或混合发作的一种精神疾病[1]。本病临床表现复杂多样，多以情绪调控异常为主要特征，同时还可存在一定程度的认知功能障碍从而出现妄想、幻觉等精神病性症状，对患者的正常生活及其他社会功能均造成严重影响[2-3]。目前临床多以药物治疗为主要方式，药物种类也逐渐由典型抗精神病药物转向非典型抗精神病药，且后者的有效性已在近年来得到广泛证实与认可。氨磺必利是精神科医生常用的一种新型且有效的非典型抗精神病药物，与同类药物相比具有更显著的治疗效果且不良反应发生率更低[4]。同时，近年来随着临床对BD抑郁发作研究的进一步深入，人们逐渐认识到疾病进展与海马神经元组织变化的密切关联[5-6]。本文对氨磺必利应用于BD抑郁发作患者海马体神经修复的研究进展展开如下综述。

1 BD抑郁发作

BD是指存在抑郁发作，又有情绪高涨的躁狂/轻躁狂发作的一类心境障碍疾病，也可伴有记忆等认知功能障碍[7]。关于BD的发病率，不同研究显示：双相障碍谱系（包括BDⅠ型、Ⅱ型和阈下双相）的发病率为0.1%～6%；在全球最易致残疾病中排第12位，其复发率约90%，且反复发作会导致患者人格改变和社会功能受损，给患者、家庭及社会带来了严重的危害[8-9]。所以降低复发率，找到有效的药品对于BD抑郁发作患者具有相当重要意义。

2 海马体神经元与BD

研究指出，人类的学习、认知、记忆与情感等方面与边缘系统存在较大关联，海马则是这一系统中最重要的组成部分之一[10-11]。海马体与精神、神经疾病中的精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、BD等疾病密切相关[12]。患者未出现任何临床症状前，海马体积就已经有不同程度的减少，随着病情变化，海马体积也随之发生改变，学习与认知功能也出现变化[13]。精神障碍导致海马神经元细胞死亡机制是一个复杂的过程，主要与抑制了海马神经元再生，最终导致海马等边缘系统的细胞丢失与体积减小有关[14]。目前研究最广泛的神经影像学指出，BD患者在加工处理情绪时，情绪加工与调节及奖赏系统的皮层及皮层下结构存在解剖学异常[15-16]。BD患者的前额叶皮层、颞叶皮层、杏仁核及海马体灰质体积均有一定减少，部分连接皮层及皮层下结构的白质纤维束也显著减少。另外，研究人员发现，抑郁症患者海马结构的改变尤为明显，主要表现为海马的体积萎缩，在BD中海马萎缩最为显著。部分研究中指出，病情是决定海马萎缩程度的主要因素，研究中发现患者病情与海马体积成反比，病情越严重或多次发作的患者海马体积萎缩越明显[17]。但之后的研究指出，尽管BD抑郁发作患者的海马体积缩小，但这种变化具有可逆性，接受相关药物治疗后均可获得不同程度的恢复，但可逆性变化的详细作用机制目前尚不明确。

3 氨磺必利片的药理、药动学与临床应用

（1）氨磺必利的药理作用。作为一种苯甲酰胺类的二代抗精神病药，该药物目前多用于对各类精神疾病的治疗当中。研究人员指出，该药物被认为可通过减少多巴胺D2受体的信号发挥作用，应用时通过阻断多巴胺分泌改善患者不良精神状况[18]。相关研究指出，该药物对人体中枢D2、D3受体具有高度亲和力，可选择性与边缘系统D2、D3受体结合，提高前额叶皮质和边缘系统的多巴胺能神经递质传递，消除突触前抑制，使多巴胺进入间隙量增加，缓解阴性症状[19]。该药物主要通过选择性阻断D2、D3受体及对5-羟色胺（5-HT）7A受体的拮抗发挥抗精神病作用，可竞争性拮抗5-HT7A受体，抑制突触前5-HT7A自身受体使受体脱敏，增加突触后5-HT水平，从而达到控制患者阳性、阴性症状的目的[20-21]。另外，氨磺必利对D1、D4、D5受体亚型几乎无识别能力，对其他非多巴胺受体如5-HT、组胺H1、α肾上腺素及胆碱能受体均无亲和力，因此具有较高的疗效及较好的耐受性[20]。李红[21]通过首发精神分裂症患者应用氨磺必利、帕里哌酮、奥氮平治疗的临床效果及其对认知功能的影响进行观察后发现，氨磺必利组阳性症状评分下降幅度较其他组更加明显且差异有统计学意义。（2）氨磺必利的药动学。一般情况下，氨磺必利单剂口服200 mg后，经胃肠道迅速吸收，先后于1 h及3～4 h出现两个血浆峰浓度，药物峰浓度分别为（39±3）ng/kg及（54±4）ng/kg，3 d后达到稳态血药浓度，绝对生物利用度约为48%，血浆蛋白结合率为17%，药时曲线下面积（AUC）为（603±25）ng·h/ml，消除半衰期（t1/2）为 12 h[22-23]。氨磺必利经肝脏代谢较少，产生无活性代谢产物仅为排泄物的4%左右。因此对肝功能影响较小，肝功能不全患者使用时无须调整药物剂量。药物多通过肾脏进行代谢，主要以原形从尿液中排出，清除率约为330 ml/min。肾功能不全患者清除率降低60%～67%，清除时间延长2～3倍；轻、重度肾功能不全患者AUC指标分别提高1倍及10倍，再加上氨磺必利较少通过透析排出，因此肾功能不全患者应用时应考虑适当减量。（3）安全性。朱怀轩等[24]指出，氨磺必利总体来说耐受性较好，患者不良反应发生风险较低，主要以较为常见的催乳素升高、锥体外系反应，少见的高血糖、低血压与罕见的过敏、恶性综合征为主。朱倩芸等[25]指出，锥体外系反应作为该药物治疗精神疾病过程中较为常见的不良反应，对类帕金森综合征患者可使用抗胆碱能药物治疗，静坐不能的患者可使用β受体阻滞剂治疗，同时还可通过适当减少药量或更换药物种类达到减少不良反应发生的目的。（4）临床应用。刘宝贵等[26]对20例BD抑郁相患者应用不同剂量氨磺必利治疗后发现，治疗6周后共有16例患者完成研究，平均剂量约为680 mg/d，患者各项症状及评分均显著好转。国内研究人员对70例诊断为BDⅠ型抑郁发作患者分别使用碳酸锂及联合氨磺必利治疗，治疗后，联合两种药物治疗组的患者在治疗有效率与不良反应方面均显著优于单独治疗组，提示氨磺必利对BDⅠ型抑郁发作的疗效较好且取效较快，不良反应发生风险较小。

综上所述，氨磺必利是一种作用机制独特的新型第二代抗精神病药物，不仅能够有效改善BD患者阳性、阴性症状，还可在一定程度上改善患者的认知功能，促进其社会功能的恢复。与其他同类药物相比，该药物具有独特的选择性双重阻断多巴胺受体的药理学特性，不仅有助于改善患者阴性及阳性症状且不良反应少而轻，患者耐受性良好，因此更适用于大部分精神疾病患者治疗使用。目前临床针对氨磺必利治疗BD抑郁发作的研究及与海马神经元修复关系的研究较少，也期待未来有更多大样本、前瞻性的研究，为证实药物治疗疾病的价值及安全性提供更多参考依据。