维奈克拉在复发 难治性急性髓细胞白血病治疗中的应用*

陈张杰 白雪莲 综述 冯四洲 审校

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成年人最好发的一种急性白血病类型，而复发/难治性AML（relapsed/refractory AML，R/R AML）预后不佳。BCL-2蛋白抑制剂包括奥利默森、那维托克、ABT-737、维奈克拉等，通过抑制抗凋亡蛋白BCL-2使肿瘤细胞程序性死亡。维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、AML等血液系统肿瘤的治疗中均发挥一定作用，于2018年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗老年或不可耐受强化治疗的AML患者。维奈克拉在R/R AML中的疗效显著，特别在R/R AML患者同种异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）前桥接治疗，及AML患者allo-HSCT后复发治疗中发挥了较好作用。本文拟就维奈克拉治疗R/R AML的疗效及不良反应的研究进展综述。

1 维奈克拉治疗R/R AML

1.1 维奈克拉联合去甲基化药物或化疗药物

维奈克拉或去甲基化药物（hypomethylating agent，HMA）单药治疗R/R AML均有一定疗效，但多药联合具有协同作用。一项荟萃分析[1]汇总7篇维奈克拉治疗R/R AML的文献，224例患者中219例为R/R AML，中位年龄68.9岁。对比分析全部治疗组、维奈克拉单药治疗组及维奈克拉联合HMA/低剂量阿糖胞苷（low-dose Ara-C，LDAC）治疗组患者疗效，总体反应率（overall response rate，ORR）分别为31.1%、20.7%及38.7%（Q=11.8；I=66.2%；P=0.02），完全缓解（complete response，CR）或血小板和中性粒细胞均未恢复的CR（CR with incomplete hematologic recovery，CRi）分别为26.7%、20.7%及32.8%（Q=15.1；I2=73.5%；P=0.004)。维奈克拉单药治疗及维奈克拉联合治疗的中位总生存（median overall survival，mOS）时间分别为1.8～7.8个月及3.0～6.6个月。研究结果提示维奈克拉联合去甲基化药物治疗可改善患者疗效。

已有Ⅲ期临床试验证明维奈克拉联合阿扎胞苷或LDAC治疗老年或不适合强烈诱导化疗的AML患者取得良好效果，但维奈克拉治疗R/R AML的最佳方案仍有待探索。目前，维奈克拉最常联用的药物为HMA。DiNardo等[2]在单中心Ⅱ期临床试验中纳入接受维奈克拉联合10 d地西他滨治疗的55例R/R AML患者，结果显示ORR为62%，23例CR/CRi，中位治疗起效时间1.8个月，mOS时间 为7.8个月。另一项队列研究[3]也提示该方案具有优势。相比于伊达比星联合阿糖胞苷等药物的强烈诱导化疗，维奈克拉联合10 d地西他滨治疗疗效明显更佳（ORR：60% vs.28%，P＜0.001；CR/CRi：42% vs. 23%，P=0.009；mOS时间：6.8个月vs. 4.7个月，P=0.008）。一项多中心研究[4]对接受AZA/DEC+维奈克拉治疗的39例R/R AML患者进行回顾性分析，8例患者治疗后接受allo-HSCT。结果ORR为38.5%， 5例CR,10例CRi，mOS时间为8.1个月。Ram等[5]分析了维奈克拉联合LDAC/HMA方案治疗23例HMA治疗失败的难治性AML患者的疗效。患者中位年龄76岁，进行维奈克拉治疗的同时，3例接受了LDAC，16例接受阿扎胞苷，4例接受地西他滨。结果显示10例患者取得CR（n=5）/CRi（n =5），mOS时间 为5.6个月。另一项回顾性研究[6]纳入14例接受维奈克拉治疗的R/R AML患者，其中8例联合阿扎胞苷，5例联用地西他滨，1例联合LDAC。结果ORR 5例，Cri 3例，mOS时间4.7个月，1年OS率为23.6%。回顾性研究、临床试验及基础研究已从多方面提示维奈克拉联合去甲基化药物方案（VEN+HMA）治疗R/R AML的有效性，VEN联合DEC可取得良好效果，是潜在的最佳方案。部分研究证实前期HMA治疗对VEN+HMA疗效并无明显不良影响[1,7]，但也有研究指出HMA治疗会降低后期联合方案的有效性[4,8]，提示早期开始联合治疗更有益。

维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷及放线菌素D（venetoclax，low-dose cytarabine and actinomycin D，ACTIVE）[9]、维奈克拉联合氟达拉滨+阿糖胞苷+非格司亭+伊达比星（fludarabine+Ara-C+G-CSF+idarubicin，FLAG-IDA）[10-11]治疗R/R AML的案例也均有报道。ACTIVE方案[CR/血小板未恢复的CR（complete remission with incomplete platelet recovery，CRp）率36%～70%]及VEN+FLAG-IDA方案（CR/CRi率44%～69%）取得较好的疗效，均提示强烈诱导化疗联合维奈克拉的优势，ACTIVE方案相比于VEN+FLAG-IDA有显著更低的不良反应发生率[9]，但目前相关临床研究十分缺乏。多项研究显示[2-3,10,12]，对比分析维奈克拉联合HMA或FLAG-IDA方案，前者治疗后CR/CRi率达42%，而后者可获得CR/CRi率44%～69%。常见的不良反应中，3～4级粒细胞缺乏伴发热在FLAG-IDA联合方案中的发生率为51%～77%，但在HMA联合方案中仅20%～29%。虽然肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）在VEN+HMA治疗中更频发，但发生率仅3%～5%。提示VEN+HMA方案可用于体能状况不佳患者，对于可耐受患者，应考虑维奈克拉联合强烈诱导化疗。

联合治疗中维奈克拉剂量在2～3 d内逐渐增加至400 mg/d，持续28 d或21 d。地西他滨剂量20 mg/m2/d，持续10 d。阿扎胞苷剂量为75 mg/m2/d，持续7 d。其他联合药物包括LDAC（20 mg/m2/d，第1～7 天）及FLAG-IDA（氟达拉滨30 mg/m2，第2～6天；阿糖胞苷2 g/m2，第2～6天；伊达比星6 mg/m2，第4～6 天；非格司亭5 μg/kg，第1～7 天）等。总之，维奈克拉联合方案对R/R AML有较好疗效，且应尽早开始联合治疗。

1.2 维奈克拉联合靶向药物

分子抑制剂类的靶向药物联合维奈克拉已被广泛用于治疗伴特殊突变类型的初诊AML患者，该方案近年也被应用于R/R AML患者的治疗。FLT3基因突变是AML中常见的一种突变类型，与不良预后相关，而FLT3抑制剂可延长伴FLT3突变R/R AML患者的生存期[13]。目前，美国FDA批准使用的FLT3抑制剂包括索拉菲尼，吉瑞替尼，米哚妥林等，并且BCL-2抑制剂联合FLT3抑制剂治疗伴FLT3突变AML有协同作用。一项回顾性研究[14]分析VEN+HMA+/-FLT3抑制剂治疗33例伴FLT3突变的R/R AML患者的疗效，患者中位年龄58岁，其中13例曾接受过HMA，19例接受过FLT3抑制剂，9例接受过allo-HSCT。该研究中的4例患者行维奈克拉联合方案同时接受FLT3抑制剂治疗，结果显示14例患者达到CR/CRi，其中微小残留病检测（minimal residual disease，MRD）阴性9例, 形态学无白血病状态（morphologic leukemia-free state，MLFS）4例。BET蛋白也是治疗AML的重要药物靶点，一项Ⅰ期临床试验[15]对比分析BET抑制剂mivebresib（MIV）单药和MIV联合维奈克拉的疗效。单药及联合治疗组分别纳入19例与25例R/R AML患者，5例单药治疗组患者治疗失败后转入联合治疗组。结果提示单药及联合用药方案治疗R/R AML均有一定疗效，MIV+VEN治疗组患者mOS时间依给药剂量不同分别为37.4周（1.0 mg+400.0 mg）、11.8周（1.0 mg+800.0 mg）、11.4周（2.5 mg+800.0 mg）。疗效不佳可能与前期强烈治疗及肿瘤表达不良细胞遗传学特征有关。IDH1/2突变见于6%～10%的AML，与疾病进展及治疗相关。艾伏尼布为IDH1抑制剂，治疗伴IDH1突变R/R AML时有利于疾病缓解且治疗相关不良反应较少[16]，恩西地平为IDH2抑制剂。IDH1/2变异肿瘤细胞对BCL-2抑制剂有更高敏感性[17]，提示维奈克拉联合IDH抑制剂的可能疗效。Jasra等[18]报道1例患难治性AML的60岁女性患者，经过AZA+VEN+恩西地平治疗后取得CR。因此，靶向药物具有治疗伴基因突变R/R AML的前景，目前已有许多维奈克拉联合分子抑制剂治疗R/R AML的临床试验正在进行。

1.3 维奈克拉桥接同种异基因造血干细胞移植

Allo-HSCT的优点在于可以治愈R/R AML，但治疗难点为移植前难以CR、移植后复发率高、复发预后较差等。与其他药物相比，维奈克拉治疗R/R AML可获较高CR率而不良反应少且非复发死亡率（non-relapse mortality，NRM）低，是较为理想的移植前桥接药物。

一项ⅠB/ⅡB期临床试验[12]分析维奈克拉联合FLAG-IDA方案治疗39例R/R AML患者的疗效，其中18例患者桥接allo-HSCT。结果显示所有患者经维奈克拉联合治疗+/-allo-HSCT后ORR为71.8%、17例CR。相比于未接受移植患者（mOS时间为7个月），联合治疗桥接allo-HSCT可显著延长生存期（mOS时间未达到，P=0.009），且移植后1年生存率为78%。Sandhu等[19]回顾性分析接受HMA+VEN治疗桥接allo-HSCT的32例患者（新发AML 13例、R/R AML 19例），中位年龄62岁。结果显示移植前获得CR/CRi的患者接受allo-HSCT后疗效较好，1年OS率（77.3% vs. 62.5%）、无病生存（disease-free survival，DFS）率（50.0% vs. 43.8%）、NRM累积发生率（9.2% vs. 18.8%）、累积复发（cumulative incidence of relapse，CIR）率（37.5% vs. 40.9%）均优于整组患者。以年龄60岁对患者进行分组分析，结果移植后疗效无显著性差异，提示该方案对年长者也有效。

Tenold等[8]通过回顾性研究提出：维奈克拉治疗疗效欠佳及后续无法桥接allo-HSCT与R/R AML患者不良预后相关。25例患者接受了HMA+VEN治疗，4例CR，4例CRi，5例MLFS。3例CR患者接受HSCT且均生存至最近1次随访（13.8～24.0个月）。取得CR/CRi的患者中位OS时间显著长于无法桥接allo-HSCT的MLFS患者及治疗无效患者（21.6个月vs. 4.4个月 vs. 3.0个月，P＜0.002 6）。另一项单中心回顾性研究[20]分析了47例接受VEN+DEC/AZA的R/R AML患者，也得出相似结论。维奈克拉诱导治疗取得CR后桥接HSCT的患者中位DFS（median DFS，mDFS）长于未接受HSCT患者（DFS未达到 vs. 8.4个月）。

接受过前期强烈化疗的患者也能从维奈克拉联合治疗桥接allo-HSCT中获益。Zappasodi等[21]纳入10例经过蒽环类药物、氟达拉滨及LDAC前期治疗的R/R AML患者，研究其接受AZA+VEN桥接HSCT的疗效。结果显示移植前ORR为60%，4例CR，1例CRi，1例MLFS，6例治疗有效者及1例无效患者接受了HSCT，目前5例生存，4例CR。中位无复发生存期（median relapse-free survival，mRFS）8.8个月，自AZA-VEN治疗开始，mOS时间 为8.9个月，其中移植患者群体mOS为11.7个月。另一项研究[22]回顾性分析了维奈克拉桥接allo-HSCT治疗22例经过前期强烈治疗的R/R AML患者的疗效，维奈克拉联合治疗后达到CR/CRi/MLFS的15例患者及7例未达到的患者均接受allo-HSCT。移植后CR/CRi/MLFS 18例，其中10例复发，移植后1年OS率68.5%。Allo-HSCT前达到CR/CRi/MLFS的患者，桥接移植后ORR高达93%,而移植前维奈克拉治疗无效患者，移植后ORR仅57%。

含维奈克拉预处理方案allo-HSCT也具有一定疗效。Garcia等[23]采用维奈克拉/氟达拉滨/白消安对22例高危髓系肿瘤患者进行减低剂量预处理（reduced intensity conditioning，RIC），患者中位年龄64岁。其中AML 7例，骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）13例，MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）2例，21例患者移植后未接受任何维持治疗。结果移植后1年OS率67%，无进展生存（progression-free survival，PFS）率53%，CIR 37%，NRM累积发生率9.4%。一项Ⅱ期临床试验[24]采用维奈克拉/白消安/氟达拉滨/克拉屈滨移对33例患者（含21例AML、10例MDS)）进行清髓预处理，患者中位年龄59岁，移植后1年OS率84%，PFS率77%，CIR 13%，NRM累积发生率10%。上述研究表明，维奈克拉联合治疗取得CR/CRi后桥接移植有利于延长R/R AML患者生存期，老年及接受过前期强烈化疗的患者均能从中获益。此外，含维奈克拉预处理方案allo-HSCT可用于预防高危AML移植后复发。

1.4 维奈克拉治疗AML移植后复发

Allo-HSCT作为高危AML及MDS患者的唯一根治方法，移植后复发率却高达40%，复发后2年OS率＜20%。AML移植后复发多发于移植后6个月内，且早期复发患者预后不良。移植后复发的治疗方案包括HMA、FLT3抑制剂、IDH抑制剂、维奈克拉、供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）等，二次移植也可用于相关治疗。DLI单独治疗对于AML移植后复发疗效欠佳，但药物治疗桥接DLI可能改善患者疗效[9]。因此，维奈克拉联合DLI被用于预防或治疗AML移植后复发。

Byrne等[25]回顾性分析21例AML移植后复发患者接受维奈克拉联合方案的临床资料，患者接受移植时中位年龄64.5岁，移植后复发中位时间5.7个月。复发后16例患者接受HMA+VEN联合治疗，2例接受DLI，1例接受二次移植。17例可评估疗效的患者中5例CR，3例CRi，4例MLFS。mOS时间 7.8个月，CR/CRi患者mOS时间显著长于未获得CR/CRi患者（mOS时间未达到 vs. 3.3个月, P=0.006 4）。另一项回顾性研究[9]分析维奈克拉治疗49例allo-HSCT后R/R AML患者的疗效，20例接受ACTIVE联合DLI方案，中位年龄59岁；29例接受FLAG-IDA方案，中位年龄48岁，治疗有效者接受了二次移植或DLI。ACTIVE治疗组CR+CRp率、mOS时间均显著高于FLAG-IDA组（70% vs. 34%，P=0.02；13.1个月 vs. 5.1个月，P=0.032）。ACTIVE组患者粒细胞缺乏伴发热、急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）等不良反应发生率均显著低于FLAG-IDA组患者，ICU入住率及治疗相关死亡率也明显较低。有研究显示，维奈克拉治疗儿童AML移植后复发有效，1例二次移植后复发的16岁MDS-AML患者在VEN+DEC+DLI治疗后取得CR，且疗效持续10个月余[26]。除治疗已复发AML，allo-HSCT后维奈克拉维持治疗可有效预防AML复发。Wei等[27]通过前瞻性研究提示低剂量地西他滨联合维奈克拉能有效降低移植后AML复发率且无严重不良反应。入组17例高危AML患者及3例MDS患者，接受移植时中位年龄35.5岁。患者在移植后约100 d开始维奈克拉联合治疗，19例始终保持MRD阴性，2年OS率、无事件生存（event-free survival，EFS）率高达85.2%、84.7%。2年CIR及NRM累积发生率分别为15.3%及6.1%。

虽然维奈克拉联合DLI方案已被部分研究报道，其治疗效果仍有待进一步明确。Amit等[28]通过多中心回顾性研究发现，维奈克拉+DLI治疗AML移植后早期复发患者有效，可提高缓解率及延长生存期。该研究分析3家医院共22例患者，中位年龄65岁，移植后中位缓解期（duration of response，DOR）95 d。结果显示4例CR，1例CRi，4例CRp，2例MLFS。复发后mOS时间 6.1个月，维奈克拉治疗有效患者的mOS时间明显高于治疗无效者（16.2个月 vs. 2.4个月，P＜0.01）。WBC计数低及发生GVHD者预后良好、死亡率低且疾病缓解率高，提示DLI具有抗瘤效果。中国学者[29]回顾性分析维奈克拉+AZA+DLI治疗26例AML移植后复发患者的疗效，得出相似结论。患者平均年龄35.2岁，移植后DOR 7.6个月。治疗后7例达到CRi，mOS时间284.5 d，中位EFS（median EFS，mEFS）时间120 d。相比于未缓解患者，维奈克拉联合方案治疗有效者OS（P＜0.001）及EFS（P=0.021）均显著延长。虽然部分HMA联合DLI的研究[30]提示维奈克拉联合方案+后续DLI/二次移植治疗R/R AML可获得较好疗效，但相关方案的临床研究尚不充足，且有研究报道[25,31]在联合方案中添加DLI未明显改善预后。总之，维奈克拉联合治疗是AML移植后复发患者值得尝试的方案，但具体治疗方案需进一步研究确定。

2 维奈克拉不良反应及预防

维奈克拉相关不良反应发生率较低，一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示AML患者接受治疗后30 d治疗相关死亡率仅3%，60 d死亡率8%[32]。其常见不良反应为骨髓抑制、呼吸道感染、恶心、呕吐等，严重不良反应包括TLS、严重粒细胞减少、侵袭性真菌感染等。TLS可引起高钾、高磷、高尿酸及低钙，给药时应缓慢加药及密切观测。维奈克拉治疗前控制WBC＜10×109/L[2]且给药前至少一天开始服用别嘌醇[33]可预防TLS的发生。若出现粒细胞减少，Jonas等[34]建议维持原剂量给药直至疗程结束，但必要时可予抗菌药物预防感染。若疗程结束后的疗效评估观察到形态学缓解或更佳疗效，则应停药14 d接受G-CSF直至中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）＞1×103/mm3后再开始下1个周期治疗，但也有学者提出当ANC＜0.5×103/mm3或PLT＜10×103/mm3时应停止联合治疗。一般患者对维奈克拉的耐受性相对较高，但也有研究报道了不良反应导致的减量或停药[25]，因此预防治疗及对症处理十分重要。虽然Ⅰ期临床试验未观测到剂量限制毒性，但Ⅱ/Ⅲ期临床试验建议于治疗周期前3 d逐渐递增维奈克拉剂量至400 mg或600 mg。单次服用200 mg维奈克拉后最大血药浓度1.4 μg/mL[35]，连续服用400 mg维奈克拉时最大血药浓度2.34 μg/mL[36]，但目前血药浓度的安全范围及监测方案尚无定论。此外，维奈克拉联合其他药物时，其肝脏代谢易受到影响，联合中效或长效CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药）时应减量约50%[2]，与P糖蛋白抑制剂，环丙沙星，胺碘酮等药物联合时也应适当减量[33]。

3 结语与展望

R/R AML是髓系白血病治疗中的难点，维奈克拉联合HMA、靶向药物、强烈化疗的方案能有效缓解疾病、延长生存期。对于未接受allo-HSCT的R/R AML患者，通过维奈克拉联合治疗达到CR/CRi后桥接allo-HSCT是值得推荐的方案，具体联合药物可依据疾病进展、患者状况及肿瘤突变靶点进行选择；而AML移植后复发预后极差，对于该类R/R AML，维奈克拉维持治疗可起到预防及治疗作用。用药过程中发生的粒细胞减少等不良反应并非停药的绝对指针，但仍需密切观测及合理预防。