重型COVID-19与重型甲型流感患者早期临床特征的比较

周 静 马晓燕 高 远 汪莉萍

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)由SARS-CoV-2病毒感染引起，它属于冠状病毒中的β属，临床上分为轻型、普通型、重型、危重型，重型及危重型临床症状较重[1]。而甲型流感属于季节性流感，由甲型流感病毒感染所致，临床分为轻型、重型、危重型。目前，国内外关于COVID-19与甲型流感临床特征及实验室指标的研究报道很多，甲型流感与COVID-19的发病时间有重合，且早期临床表现相似，多表现为发热、咳嗽、咳痰、乏力等，故从临床表现很难将其区分，而对于重症COVID-19和甲型流感患者来说，并发症多，预后差，因此，有必要单独比较重型患者的临床特征及实验室指标的差异，以便于早诊断、早隔离、早治疗，预防重症病例的发生。

对象与方法

1．研究对象：本研究收集了2019年12月～2020年3月徐州医科大学附属医院、苏州市第五人民医院、扬州市第三人民医院、无锡市第五人民医院、盐城市第二人民医院、南通市第三人民医院、常州市第三人民医院、泰州市人民医院、连云港市第一人民医院等多中心收治的71例重型COVID-19确诊患者(COVID-19组)及2019年1月～2020年12月徐州医科大学附属医院收治的218例重型甲型流感患者(甲型流感组)的临床资料。COVID-19患者的纳入标准：符合国家卫生健康委员会办公厅《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》的诊断与分型标准，包括重型(n=56)及危重型(n=15)[2]。甲型流感患者纳入标准：诊断符合《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》的诊断标准，共218例[3]。排除标准：①未做新型冠状病毒核酸检测及阴性者和未行甲型流感核酸检测及阴性者；②未完成胸部CT检查者；③活动性肿瘤患者；④长期服用免疫抑制剂治疗患者。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审批通过(伦理审批号：XYFY2020-KL016-01)，所有患者签署知情同意书。

2．研究方法：本研究为回顾性研究，收集患者的基本信息及入院时第一次化验、检查结果，包括基本信息(性别、年龄)、基础疾病(高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病、慢性肺病)、临床症状(发热、干咳、咳痰、气促、呼吸困难、头痛、咽痛、呕吐、腹泻、肌肉酸痛、乏力等)、化验指标[白细胞计数(white blood cell, WBC)、红细胞计数(red blood cell, RBC)、血红蛋白(haemoglobin, Hb)、血小板计数(platelet, PLT)、中性粒细胞计数(neutrophil, NE)、淋巴细胞计数(lymphocyte, LY)、单核细胞计数(monocyte, MO)、中性粒细胞百分比(neutrophil%, NE%)、淋巴细胞百分比(lymphocyte%, LY%)、单核细胞百分比(monocyte%, MO%)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR)、血小板计数与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)、国际凝血标准化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial prothrombin time, APTT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme, CK-MB)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、D-二聚体]、肺部影像学表现(肺部实变影、磨玻璃样变等)，比较两组患者在这些指标之间的差异。

结 果

1.一般资料：COVID-19患者中男性43例，女性28例，患者平均年龄为50.92±15.39岁，伴高血压20例(28.2%)、糖尿病15例(21.1%)、冠心病2例(2.8%)、慢性肺病4例(5.6%)、脑血管病2例(2.8%)，主要表现为发热、干咳、咳痰、腹泻、乏力等症状；甲型流感患者中男性129例，女性89例，平均年龄为58.10±19.74岁，伴高血压80例(36.7%)、糖尿病34例(15.6%)、冠心病27例(12.4%)、慢性肺病20例(9.2%)、脑血管病35例(16.1%)，主要表现发热、咳痰、咽痛、肌肉酸痛、乏力等。两组患者均无死亡病例。COVID-19组与甲型流感组患者在年龄、冠心病、脑血管病、呼吸急促、呼吸困难、头痛、咽痛、腹泻、肌肉酸痛方面比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)；在高血压、糖尿病、慢性肺病、发热、咳痰、呕吐、乏力方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

2.组间肺部影像学表现比较：COVID-19患者肺部无实变影1例(1.4%)，单侧实变影7例(9.9%)，双侧实变影63例(88.7%)，磨玻璃样变58例(81.7%)；甲型流感患者肺部无实变影5例(2.3%)，单侧实变影39例(17.9%)，双侧实变影174例(79.8%)，磨玻璃样变138例(63.3%)，两组患者磨玻璃样变情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 COVID-19与甲型流感患者一般临床资料及影像学表现

3.组间实验室检验结果比较：COVID-19组WBC升高低于甲型流感组(t=2.782,P=0.006)；两组患者hs-CRP、D-二聚体均有明显升高(t=3.675,P<0.001；t=2.564,P=0.011)；两组患者NLR比较，差异有统计学意义(t=2.474,P=0.014)；两组患者RBC、Hb、PLT、NE%、LY%、MO%、NE、LY、MO、MLR、PLR、INR、PT、APTT、TT、CK、CK-MB比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表2。

表2 COVID-19与甲型流感患者的实验室指标情况

讨 论

COVID-19由SARS-CoV-2病毒感染导致，主要经呼吸道传播，病毒感染人体后可累及全身多器官系统，临床上重型、危重型病例较多，有关研究发现，约25%的患者至少合并一种慢性疾病(高血压、冠心病等)，其病死率约为2%[4～6]。甲型流感为季节性流感，由甲型流感病毒感染导致，也主要经呼吸道传播，多于冬春季发病，轻症者主要表现为上呼吸道感染等，重症者也可累及多器官系统，甚至威胁生命[7]。

COVID-19与甲型流感的传播时间有重叠，并且两者在传染源、传播途径等方面都相似，人群普遍易感[8]。因此，两组患者性别、发热等比较，差异无统计学意义。但通过本研究发现，重型甲型流感患者在冠心病、脑血管病这两个基础疾病的患病率明显高于COVID-19患者，这可能是由于甲型流感属于季节性流感，流感高发季时，人们对于甲型流感采取的防护措施低于COVID-19，患有冠心病、脑血管病的患者更多的暴露于甲型流感易感环境中，加之患有基础疾病时机体免疫系统薄弱更易加速病毒的入侵[9,10]。重型COVID-19患者在临床表现上多出现气促、呼吸困难、腹泻等症状，而重型甲型流感患者多表现为头痛、咽痛、肌肉酸痛等症状，这可能与这两种病毒感染致病的靶细胞及致病机制不一致有关，SARS-CoV-2主要通过病毒表现的一种Spike蛋白与集中分布于肺内Ⅱ型肺泡上皮细胞的血管紧张素酶2受体(ACE2)结合[11,12]。而甲型流感病毒通过血凝素与主要分布于气管和支气管的唾液酸受体结合进入机体的宿主细胞进行病毒的复制传播[13,14]。因此甲型流感病毒感染的患者多表现为头痛、咽痛等上呼吸道感染症状，而COVID-19患者的临床症状相对不典型，主要表现为累及器官系统的相应表现。COVID-19与甲型流感均为病毒性肺炎，累及肺泡时有渗出表现，随疾病进展病灶融合呈实变影，研究发现，重型COVID-19与甲型流感患者其肺部实变影率均更高，且COVID-19较甲型流感患者肺部磨玻璃样变更明显。

通过比较COVID-19与甲型流感的实验室指标，笔者发现两组患者数据在WBC、NLR、hs-CRP等反映机体炎症程度的指标方面比较，差异有统计学意义。白细胞由粒细胞、单核细胞及淋巴细胞组成，当病原菌入侵机体时，白细胞穿过毛细血管壁，集中分布到病原菌入侵的部位，包裹、吞噬病原菌，从而达到清楚病原菌的目的[15]。淋巴细胞是参与人体免疫应答的主要效应细胞，其数量和机体的免疫能力以及防御能力密切相关，当其参与机体的免疫防御工作时，其数量会明显下降[16]。而中性粒细胞也在机体的免疫防御过程中起到宿主防御、免疫调节等作用[17]。

NLR是中性粒细胞及淋巴细胞两部分组成，同时具有中性粒细胞和淋巴细胞的变化特点，比使用单个实验室指标在检测价值方面更加稳定，能够更加准确地反映炎性反应严重程度。hs-CRP是在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的一种由肝脏合成的蛋白质，为炎症急性期反应蛋白，在机体产生炎症后，其水平会迅速升高[18]。本研究中重型甲型流感患者的上述3个指标均高于COVID-19患者，说明两者在病毒入侵机体初期的免疫应答水平有差异，这提示在病毒感染早期甲型流感病毒相较SARS-CoV-2病毒更早、更迅速地引起机体免疫系统的激活，且导致更加明显的炎性反应。

同时本研究分析发现，甲型流感患者与COVID-19患者D-二聚体水平均有明显升高，且甲型流感患者D-二聚体升高程度大于COVID-19患者。D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解的功能，增高常见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、器官移植排斥反应、肾脏疾病、溶栓治疗等。Yu等[19]研究发现，重症COVID-19患者D-二聚体水平明显升高，且>0.5μg/ml往往提示重症感染。Wang等[20]研究发现在重症甲型流感患者中，D-二聚体水平显著升高，加大了血栓形成的可能，提示预后欠佳。由此可见，D-二聚体在重症甲型流感与COVID-19患者中均有明显升高，同时D-二聚体的升高往往表明病毒的严重感染及预后不佳，但通过本研究发现，二者的升高水平是不同的，因此，可以作为鉴别两组重症患者的依据之一。

综上所述，结合这两种病毒感染病例的临床症状、基础疾病及化验、影像学相关指标，可加强对SARS-CoV-2、甲型流感病毒感染这两种疾病的早期识别，为疾病的诊断和鉴别诊断提供科学依据，从而早期干预治疗，减少重症的发生率。但本研究仍存在一定的局限性。本研究设计是回顾性的，仅纳入患者入院第一次化验指标及一些基本资料，未纳入住院治疗后相关指标，研究数据有限，今后可纳入更多数据进行研究予以进一步证实。