帕金森病患者抑郁症状与自主神经功能相关性研究

邬 莎 章晓英 陈洁芳 王 郑 施晓宏 格桑梅朵 迟淑梅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种有复杂临床表现的神经系统疾病，既往研究认为PD主要以运动症状为主要特征，病理上主要表现为路易体增多、聚集及黑质多巴胺能神经元丧失[1]。然而，随着研究的进展，PD非运动症状越来越受到研究者的重视。抑郁症是PD非运动症状中的一个常见症状[2]。文献报道抑郁症症状在PD患者中的发生率约为35%，但是由于与躯体症状重叠，抑郁症状常被人们所忽视，因此PD患者抑郁症状较少被患者及医生所重视[3]。心率变异性(heart rate variability，HRV)是检测自主神经功能的一项无创、简单、可重复的方法，被广泛地应用于自主神经的检测中。因此本研究选取有抑郁症状PD患者，观察其抑郁症状与其HRV的相关性，观察自主神经功能改变在合并抑郁的PD患者(PD depression，PDD)中的表现。

材料与方法

1.一般资料：收集2018年1月～2021年6月入住杭州市第七人民医院神经内科PD患者，可独立完成本实验所需神经内科、心理学及自主神经功能评测的患者，签署知情同意书，了解本实验目的及意义，自愿参与。本实验经杭州市第七人民医院医学伦理学委员会审批[伦理审批号：(2021年)伦审第(040)号]。纳入标准：①符合《中国帕金森病诊断标准2016版》诊断标准[4]；②意识清，可无障碍交流；③无精神及器质性病及遗传性疾病病史；④无严重的智能损害；⑤可独立完成本实验所需的测评。

2.24h动态心率检测：所有被试人员在检测当日及前一日48h内禁烟、禁酒、禁咖啡、茶叶及剧烈运动，保持日常行为。于检查日清晨8时至次日8时佩戴Holter检测记录24h心率情况。

3.自主神经评定指标：HRV检测包含全程、日间及夜间HRV时域检测指标，包含三角指数(triangular index，TRIIDX)、平均正常R-R间期标准差(standard derivation of all NN intervals，SDNN)、平均5min内正常R-R间期标准差(standard derivation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments，SDANN)、所有R-R间期指数的标准差(standard derivation of all NN intervals index，SDNNIDX)、全程相邻R-R间期差的均方根(square root of the mean of the sum of the square of differences between adjacent NN intervals，rMSSD)以及差值大于50ms相邻R-R间期占R-R间期总数的百分比(percentage difference between adjacent NN intervals that are greater than 50ms，pNN50)。全程HRV收集当日8时至次日8时数据，日间HRV收集13～17时HRV数据，夜间HRV收集23时至次日5时HRV数据。

4.统计学方法：采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计分析，数据正态性检验使用K-S检验，因本实验数据经K-S检验均符合或近似符合正态分布特征，故组间比较使用t检验，相关性分析使用Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料：共收集到符合实验要求被试54例，根据汉密尔顿24项抑郁量表(HAMD-24)评分将其分为PD不合并抑郁组(PD组，34例)及PD合并抑郁组(PDD组，20例)。被试组间HAMD-24评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余差异均无统计学意义，详见表1。

表1 PD组及PDD组一般资料比较

2.PD与PDD组间夜间HRV时域差异及与抑郁症状评分相关性：分析发现两组被试HRV比较，差异无统计学意义，PDD组HAMD-24评分与PDD患者夜间HRV呈明显正相关，详见表2。HAMA评分与HRV之间未发现明显相关性。

表2 两组间夜间HRV差异及与抑郁症状相关性

讨 论

自1817年James Parkinson描述PD后，长久以来认为PD是一种以震颤、强直和运动迟缓等运动特征为主的进行性神经退行性疾病，且发生率逐年上升[5]。一项全球性研究发现2016年诊断PD患者约610万，较1990年提高了2.4倍[6]。随着研究深入，PD非运动症状越来越受到研究者及临床医师的重视。PD非运动症状包括认知功能减退、精神障碍、睡眠障碍、自主神经功能异常等，且PD非运动症状可以先于PD运动症状出现在疾病的任何阶段[7]。

抑郁是PD常见的合并症，并且可能早于运动症状发生[8]。它不仅与PD精神神经症状相关，而且与PD晚期的痴呆也明显相关，从而影响PD患者的认知功能和生活质量[9]。自主神经功能与抑郁症症状之间存在明显的相关性，不合并PD的单纯抑郁症患者情绪失调、心理灵活性降低、社会交往减少与自主神经功能降低相关，并且这些是与前额叶功能降低相关[10]。自主神经功能异常也是PD非运动症状中的重要的一项，自主神经功能异常降低PD患者生活质量并提高病死率[11,12]。自主神经功能异常引起胃肠道功能异常，这会影响PD患者服药药物动力学效果，导致PD患者运动症状加重，而神经性的体位性低血压会导致PD患者晕厥、摔倒和骨折。自主神经与PD患者的抑郁症状之间的关系也需要人们重视。

HRV测量连续心跳之间间隔(R-R间期)的变化，从而反映自主神经功能，时域分析是一种常用的HRV分析方法，并且可应用于PD的诊断及其亚型分类中[13]。本实验结果表明，虽然PD与PDD两组间HRV各项指标比较，差异均无统计学意义，然而夜间HRV指标与抑郁症状呈明显正相关，而与PDD患者焦虑症状之间无明显相关性，这表明PDD患者自主神经功能有可能与抑郁症状存在相关性。HRV时域分析常用的数据SDNN、SDANN、SDNNIDX，它们分别表示记录周期内所有窦性心博间期(R-R间期)的标准差、5min R-R间期平均值的标准差以及24h内连续5min R-R间期标准差平均数，它们代表了交感、副交感神经总的张力及两者之间的平衡性，同时SDANN还可以预测全因死亡率[14]。pNN50为相邻心搏间期差值大于50ms的心搏数占全部心搏数的百分比，它常用来反映副交感神经张力；rMSSD为全程心搏间期差值的均方根，也常常用来反映副交感神经张力。

TRIIDX为测量周期内所有心搏间期的总数除以R-R间期直方图的高度，常用来评估一定时间内心率总的变异程度，是预测心房颤动心血管病死率的独立因素，还可以预测全因死亡率[15]。综上所述，PDD患者夜间HRV与抑郁症状之间存在明显的相关性，这表明自主神经功能异常可能参与PDD患者发病过程，并与PD患者抑郁症状相关。这一结果也与楼跃等[16]的结果相类似，其研究不同运动类型的早期PD患者的非运动症状，并认为自主神经功能异常与抑郁相关，并可加重PD症状。值得注意的是，虽然笔者研究发现PDD与单纯抑郁症患者抑郁症状均与HRV存在相关性，但两者可能存在不同的病理机制，对于单纯的抑郁症患者，常认为前额叶皮质(尤其是前额叶背外侧皮质)及其相连接的脑区活动及这些脑区之间的功能脑网络连接活性减低是其主要的精神病理基础，其并不存在多巴胺能神经元以及黑质纹状体系统的功能异常，因此PDD与HRV之间的机制尚需进一步阐明[17,18]。

同时笔者研究发现，全天及日间HRV同样的时域分析指标与抑郁症状之间则并未发现明确的相关性，笔者认为这有可能是因为夜间被试的状态相对稳定，而日间被试HRV则会受到日常活动的影响，虽然已经要求被试避免烟酒、茶叶、剧烈运动等有可能会影响HRV检测的情况，但是如进食、日常交流、运动等日常活动依然会影响HRV测量，而被试之间日间活动规律的差异也是一个不可忽视的因素[19]。而夜间HRV则处于相对稳定的阶段，因此夜间HRV指标更容易得到显著性结果，全天及日间HRV与PDD抑郁症状之间的关系尚需进一步研究，这可能需要今后开展多中心、大样本量的研究予以阐明。

综上所述，夜间自主神经功能与PDD抑郁症状之间呈明显正相关，这表明自主神经可能参与PDD患者抑郁发作的过程，而自主神经功能异常也可能成为PDD缓解抑郁症状的一个潜在的研究靶点。