急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后早期神经功能恶化的影响因素

农 媛 黄日玲 黄月琼

1.广西壮族自治区贵港市人民医院神经内科，广西贵港 537100；2.广西壮族自治区贵港市人民医院脑血管病中心，广西贵港 537100

静脉溶栓是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke ，AIS）患者血管再通的首选治疗方法[1]，然而，由于各种因素影响，采取静脉溶栓治疗的患者能实现早期血管再通并获良好预后的比例不足50%，相当一部分患者治疗效果不佳，甚至出现早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）[2]。这不仅导致患者治疗疗程延长、医疗费用增加，而且影响预后。本研究通过回顾性分析AIS静脉溶栓治疗患者的各项临床资料，寻找END的影响因素，以利于临床工作者参考并采取干预措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年1—8月贵港市人民医院收治的91例采用静脉溶栓治疗的AIS患者的临床资料。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶静脉溶栓的适应证，且无相关禁忌证[1]；住院时间≥24 h。排除标准：醒后脑卒中患者；接受桥接治疗患者[1-3]。采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评估患者神经功能缺损程度[4]。按静脉溶栓治疗后24 h内是否发生END，把患者分为恶化组29例和非恶化组62例。本研究中END指溶栓后24 h内NIHSS评分较最好的神经功能状态评分增加≥2分或病死[5]。

1.2 方法

收集两组患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、卒中病史、发病至入院时间、入院至溶栓时间、入院NIHSS评分[6]、入院白细胞计数、入院随机血糖、入院D-二聚体、平均动脉压波动幅度、发热、心房颤动、责任大动脉狭窄或闭塞、溶栓剂等。其中吸烟史指平均每日吸烟≥5支，持续时间≥1年；平均动脉压波动幅度指溶栓治疗后24 h内最大与最小平均动脉压差；责任大动脉狭窄或闭塞指经DSA、CTA或MRA检查明确的此次病灶的责任大血管，包括颈总动脉、颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉等血管狭窄率≥50%或闭塞。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，非正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，计数资料用 [n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的单因素分析

恶化组女性、发热、责任动脉狭窄或闭塞、rt-PA溶栓等比例以及入院NIHSS评分、白细胞计数、随机血糖均高于非恶化组，发病至入院时间短于非恶化组（P＜ 0.05）。而两组年龄、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、卒中病史、入院至溶栓时间、基线D-二聚体、平均动脉压波动幅度、心房颤动比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 AIS患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的单因素分析

2.2 AIS患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的多因素logistic回归分析

对经单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量纳入Logistic回归分析方程中，因糖尿病病史（P=0.058）单因素分析中P值接近0.05，认为可能对多因素分析有影响，故同时纳入回顾分析方程，将是否出现神经功能恶化作为因变量，进行多因素分析，结果显示性别、白细胞计数、随机血糖、责任大动脉狭窄或闭塞以及溶栓剂是AIS患者静脉溶栓治疗后 END 的影响因素（P＜ 0.05）。见表2～3。

表2 多因素logistic回归分析变量赋值表

表3 AIS患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的多因素logistic回归分析

3 讨论

目前END尚无统一标准，部分研究以静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END发生的定义[2-3，7-8]。而本研究采用一个相对宽松的定义，这有助于临床医师更早警觉及采取介入措施[5]。本研究中，END发生率为31.9%，多因素分析显示女性、治疗前白细胞计数及随机血糖偏高、合并责任大动脉狭窄或闭塞及使用rt-PA溶栓的AIS患者较易发生END。

性别在缺血性卒中的发病率和预后上存在明显差异。总体来说，男性卒中发病率较女性高，且首次卒中的时间早于女性，但女性卒中的预后更差，残疾率及卒中后抑郁发生率更高，生活质量下降更明显。而造成这种差异的原因是多方面的，其中，最主要原因是心源性卒中在女性中更常见；此外，绝经后雌激素的丢失，糖尿病和吸烟等风险因素对女性的负面影响比男性更大，以及口服避孕药和更年期，也可能导致中风患病率和预后的差异；而且女性更容易出现非典型的卒中症状，这使得临床医生更难正确识别卒中的发生，导致早期血管再通等干预手段的延迟实施而影响预后[9-10]。

白细胞对卒中的影响可能与其主导的炎性反应相关，在脑梗死早期，外周血白细胞受缺血脑组织释放的炎性趋化因子活化及引导进入梗死灶内，导致局部炎性细胞聚集，影响微循环，活化的白细胞可进一步释放出更多炎性物质，作用于细胞及血管壁，导致细胞肿胀，血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，增加自发性颅内出血风险；而损伤的血管内皮细胞可激活和诱发血小板重新聚集，导致血栓再形成；此外，溶栓治疗后血管再灌注，可诱发“瀑布式”级联炎症反应，造成再灌注性损伤，而过高的白细胞聚集，可升级和放大这种炎症反应，导致脑细胞二次损伤加重，从而引发END[11]。

研究显示高血糖与AIS患者END及不良功能预后相关，尤其是高空腹血糖[11-12]。Huang等[13]研究显示，入院时高血糖可增加女性AIS患者END风险，且当以入院血糖107.1 mg/dl为临界值时，预测女性AIS患者END的敏感度为100%，特异度为53%。Peng等[14]研究显示，在无糖尿病患者中，血糖高于140 mg/dl的患者，其致死性卒中的风险为血糖90～99.9 mg/dl患者的5倍。高血糖对脑梗死的负性作用主要为加重缺血缺氧脑组织的无氧糖酵解，损伤血管内皮细胞及血脑屏障。本研究显示，治疗前高血糖为END的影响因素，而糖尿病病史却不是END的影响因素，考虑原因可能为部分卒中患者为应激性血糖升高，而相比于长期慢性高血糖，快速的血糖波动会产生更多的氧化应激加重血管内皮细胞损伤，加重微血管和大血管病变，导致梗死体积增大和增加卒中严重程度[15]。

本研究结果显示，恶化组患者合并责任大动脉狭窄或闭塞发生率为72.4%，显著高于非恶化组（38.7%），多因素分析显示责任大动脉狭窄或闭塞是发生溶栓后END的独立影响因素。伴大血管狭窄或闭塞的AIS患者，往往缺血组织范围广，而神经功能缺损程度较严重，且静脉溶栓治疗效果多较差，其血管再通率较低，容易导致梗死进展，神经功能恶化。而目前针对大血管闭塞的AIS患者多推荐采用直接或桥接血管内治疗而非单独静脉溶栓。

与以往研究仅分析使用一种溶栓剂条件下发生END的影响因素不同，本研究同时比较了采用rt-PA和尿激酶静脉溶栓在发生END上是否有差异，结果显示采用rt-PA静脉溶栓者较尿激酶更易发生END。分析原因可能为：①rt-PA的血浆半衰期很短，仅4～5 min，而尿激酶为20 min，这意味着rt-PA在体内发挥作用的时间明显短于尿激酶；②尿激酶不仅直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，且还能提高血管二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，防止血栓重新形成，避免缺血进展。而Kim等[16]研究发现 ，与脑水肿和症状性颅内出血比较，缺血进展是导致早期神经功能恶化的主要原因。但本研究样本量偏小，且未对rt-PA和尿激酶静脉溶栓之间的安全性和有效性进行比较，因此具有一定的局限性，尚需更多临床研究支持。

综上所述对于溶栓前伴高白细胞计数、高血糖及责任大动脉狭窄或闭塞等危险因素的女性AIS患者，可考虑尿激酶静脉溶栓治疗，而预计静脉溶栓治疗效果不佳时，应尽可能采取其他安全而有效的血管再通手段。