非小细胞肺癌化疗引起中性粒细胞减少性发热的列线图预测模型的构建

李序薇 陈艳茹 陈 燕

福建医科大学附属肿瘤医院 福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350014

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占总数的85%，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）为 15%[1]。化疗是NSCLC的重要治疗方式之一，破坏肿瘤细胞生长微环境、抑制细胞分裂，从而控制肿瘤生长、延长生存期[2]。然而，化疗伴随多种不良反应，包括中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）、疲劳、恶心、呕吐、神经病变和便秘等[3]。

FN是指各种原因造成中性粒细胞显著减少后出现体温升高[4]。FN引起疲乏无力，感染和病死风险显著升高；对感染的恐惧影响日常社会活动、社交能力及工作[5]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》[6]指出：化疗前应评估FN出现的风险，这对采取个体化的预防和治疗措施尤为重要。本研究建立NSCLC化疗引起FN的列线图预测模型，为临床工作人员筛选高危患者提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年3月至2021年7月福建省肿瘤医院（我院）收治的肺癌患者。纳入标准：①病理明确NSCLC；②按计划化疗前、后复查血常规；③体能状态评分≤2分。排除标准：①长期使用糖皮质激素等引起白细胞升高；②化疗前预防性使用升白细胞药物；③年龄≤18岁或≥80岁；④严重肝、肾功能不全。最终纳入394例肺癌患者，依据是否发生FN分为FN组和非FN组。本研究已通过医院医学伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

1.2 FN的判定标准

单次口腔温度≥38.3℃（腋温≥38.1℃）或超过1 h体温≥38.0℃（腋温≥37.8℃），且中性粒细胞计数＜0.5×109/L或预计48 h内下降至＜0.5×109/L[7]。

1.3 观察指标及评价标准

收集患者临床资料，包括年龄、性别、文化程度、婚姻状况、体能状态、体重指数、高血压、糖尿病、慢性支气管炎、吸烟史、饮酒史、半年内放疗史、化疗前贫血、化疗低白蛋白血症、骨转移、化疗方案、合用靶向药物、肿瘤部位、肺癌切除病史、临床分期。

采用东部肿瘤协作组体能状态计分评估化疗前患者的体能状态，总分为0～5分，体能状态≤2分才可进行化疗，本研究将0分归为体能状态良好；1～2分归为体能状态欠佳[8]。

在输注化疗药物后7～14 d，外周血中性粒细胞出现低谷，14～21 d后逐渐恢复[9]，因此，我院在化疗前、化疗后每隔7 d常规复查1次血常规。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以例数表示，采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的因素纳入logistic多因素分析，通过R软件构建列线图预测模型。采用Bootstrap验证法进行内部验证，绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）、校准曲线评估模型的区分度和准确度。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC化疗引起FN的单因素分析

NSCLC化疗患者中FN的发生率为19.3%（76/394），单因素分析显示，年龄≥65岁、体能状态欠佳、半年内放疗史、骨转移与FN有关（P＜ 0.05），见表1。

2.2 NSCLC化疗引起FN的多因素分析

多因素分析结果显示，年龄≥65岁、骨转移、体能状态欠佳、半年内放疗史是FN的独立危险因素（P＜ 0.05），见表2。

表2 NSCLC化疗引起FN的多因素分析

2.3 NSCLC化疗引起FN的列线图预测模型构建及验证

基于FN的独立危险因素，构建列线图预测模型，见图1。采用ROC曲线评价列线图的区分度，ROC 曲线下面积为 0.705（95%CI：0.641 ～ 0.770），见图2。校准曲线显示预测曲线和实际曲线基本一致，见图3，Hosmer-Lemeshow检验结果显示拟合优度良好（χ2=1.379，P=0.927）。

图1 NSCLC化疗引起FN的列线图预测模型

图2 NSCLC化疗引起FN的ROC曲线

图3 NSCLC化疗引起FN的校准曲线

3 讨论

3.1 NSCLC化疗引起FN的发生率高

成熟的中性粒细胞从骨髓进入外周循环血后的半衰期为8～12 h，因此骨髓需要每天产生6×108至4×109个中性粒细胞。化疗药物具有骨髓抑制作用，使造血干细胞无法发育、分化至成熟的中性粒细胞[10]。FN是常见的化疗剂量限制性毒性，引起化疗的延迟、剂量减少、中止，虽然多数FN患者症状轻微，但严重感染发生率（25%～30%）和病死率（9%～12%）仍较高[11]。本研究中，NSCLC化疗引起FN发生率为19.3%。与先前研究类似，Uchida等[12]发现在多西他赛单独或联合抗血管内皮生长治疗的NSCLC中，22.2%患者出现FN。Fujiwara等[13]研究表明，使用依托泊苷加顺铂化疗方案的肺癌发生率为20.5%，在依托泊苷加卡铂方案中为19.2%。

3.2 FN列线图预测模型具有科学性、实用性

列线图是根据多因素回归模型得出的各个影响因素对临床结局贡献大小，绘制可视化模型，可直观、便捷预测个体出现结局事件的发生风险。本研究构建的FN列线图预测模型曲线下面积为0.705，表明该模型识别FN的能力强。校准曲线及Hosmer-Lemeshow检验结果显示模型准确度较好。临床工作人员可采用该模型早期识别、早期干预高危患者，对防止FN的发生、保证化疗期间的安全具有重要意义。

3.3 NSCLC化疗引起FN的危险因素分析

本研究中，年龄增长与FN出现的风险有关。老年患者基础代谢率降低、机能退化、造血干细胞自我更新能力弱，因此，骨髓受化疗药物抑制后修复时间延长，更容易出现FN[14]。本研究中，体能状态欠佳出现FN的风险增大。体质弱、营养状况差、免疫功能低下的患者容易受化疗等外界刺激的影响[15]。半年内放疗史是FN独立危险因素，放疗是肺癌的重要治疗方式，但射线直接促使循环血中的中性粒细胞凋亡、造血干细胞染色体畸变、骨髓造血组织形态结构改变、造血微环境异常。先前研究表明放射剂量的高低、范围、部位与骨髓损害程度有关[16]。骨转移是FN的重要影响因素。红骨髓是成人主要造血组织。肺癌骨转移以红骨髓为主（如椎体、骨盆、肋骨），肿瘤骨转移破坏骨髓的造血能力；同时，骨转移常需放化疗联合控制肿瘤生长，骨髓造血干细胞进一步受损[17]。

综上所述，年龄≥65岁、体能状态欠佳、半年内放疗史、骨转移是NSCLC化疗引起FN的独立危险因素。建立的列线图预测模型具有良好的预测效能，有助于医护人员甄别高危患者，并采取相应的措施尽可能降低FN的发生。