利拉鲁肽注射液联合精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液和二甲双胍治疗肥胖型T2DM患者的效果分析

李晶 郭力 李凤

肥胖型2 型糖尿病（type 2 diabete，T2DM）患者过多的脂肪因子可加重糖代谢紊乱[1-2]。目前针对该类患者多在二甲双胍的基础上联合精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）（商品名：优泌乐50）治疗，优泌乐50 主要作用是通过增加糖的去路和减少糖的来源以调节血糖浓度[3]。在实践中发现常规治疗方案对控制血糖代谢的效果存在一定局限，可能是因为肥胖型T2DM 患者多伴有胰岛素抵抗，且机体内还存在脂肪因子引起的慢性免疫炎症反应，而炎症反应也参与着糖尿病的发生和发展[4-5]。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，是一种新型降糖药物，其具有改善受损的胰岛β 细胞功能、抑制食欲、降低炎症的作用。该药辅助治疗肥胖型T2DM，以期能进一步改善血糖代谢。基于此，本研究将探讨利拉鲁肽注射液联合优泌乐50治疗肥胖型T2DM 患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一 般资料 选取2019 年6 月-2021 年12 月黑龙江省中医药科学院收治的96 例肥胖型T2DM患者。纳入标准：（1）符合肥胖型T2DM 的诊断标准[6]；（2）单纯二甲双胍治疗效果不佳；（3）体重指数（BMI）≥28 kg/m2；（4）对本研究所用药物不过敏。排除标准：（1）近半年内有心肌梗死、脑血管病史；（2）合并严重的糖尿病肾病、糖尿病足；（3）甲状腺疾病。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各48 例。本研究经医院伦理学委员会审批，且患者及家属签订知情同意书。

1.2 方法 基础治疗：所有患者均使用二甲双胍（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023370，规格：0.5 g）控制血糖，口服，0.5 g/次，3 次/d。对照组给予优泌乐50（生产厂家：礼来苏州制药有限公司，批准文号：国药准字J20080055，规格：30 mL∶300 U）治疗，餐前皮下注射，30 U/次，2 次/d。观察组在对照组基础上增加利拉鲁肽注射液（生产厂家：Novo Nordisk A/S，批准文号：国药准字S20160004，规格：3 mL∶18 mg），给予本品的第一个月每次皮下注射给药1.2 mg，1 次/d；从第二个月开始，每次皮下注射给药剂量增加到1.8 mg，1 次/d。所有患者均接受4 个月的治疗，均无失访病例。

1.3 观察指标及判定标准（1）血糖相关指标：于治疗前和治疗4 个月后，采集患者的空腹静脉血3 mL，采用生化分析仪（迈瑞BS-280）测定空腹血糖（FPG），采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c）含量，并计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。（2）血脂水平：于治疗前和治疗4 个月后，采集患者的空腹静脉血3 mL，采用生化分析仪（迈瑞BS-280）测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。（3）微炎症状态：于治疗前和治疗4 个月后，采集患者的空腹静脉血3 mL，采用ELISA 法检测人急性时相血清淀粉样蛋白A（ASAA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，试剂盒由广州瑞辉生物科技股份有限公司提供。（4）氧化应激状态：于治疗前和治疗4 个月后，采集患者的空腹静脉血3 mL，采用ELISA 法测定过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA），试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供。（5）不良反应：记录两组患者在观察期间发生的注射部位疼痛、胃肠道不适（恶性、腹泻、便秘、消化不良等）、低血糖情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0 统计学软件进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男28例，女20 例；年龄28～60岁，平均（45.31±10.93）岁；BMI 为28～32 kg/m2，平均（30.56±1.25）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.20±1.25）年。观察组男24例，女24 例；年龄26～60岁，平均（46.42±10.22）岁；BMI 为28～32 kg/m2，平均（30.78±1.21）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.43±1.30）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组血糖相关指标对比 治疗前，两组FPG、HbA1c、HOMA-IR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗4个月，两组FPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血糖相关指标对比（）

表1 两组血糖相关指标对比（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组血脂水平对比 治疗前，两组TC、TG、LDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗4 个月，两组TC、TG、LDL-C 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血脂水平对比[mmol/L，（）]

表2 两组血脂水平对比[mmol/L，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组微炎症状态对比 治疗前，两组ASAA、TNF-α、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 个月，观察组的ASAA、TNF-α、IL-6 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。治疗4 个月，对照组TNF-α、IL-6 水平均低于治疗前，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 个月，对照组ASAA 低于治疗前（P＜0.05）。见表3。

表3 两组微炎症状态对比（）

表3 两组微炎症状态对比（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组氧化应激状态对比 治疗前，两组CAT、MDA、SOD 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 个月，观察组的CAT 低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。治疗4 个月，对照组的CAT 低于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 个月，两组的SOD 均高于治疗前，且观察组高于对照组，两组的MDA 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组氧化应激状态对比（）

表4 两组氧化应激状态对比（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组不良反应对比 观察组不良反应发生率为18.75%，高于对照组的12.50%，但差异无统计学意义（χ2=0.711，P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应对比[例（%）]

3 讨论

T2DM 占总糖尿病的90%，为威胁人类健康的主要公共问题[7]。肥胖型T2DM 患者发生心脑血管疾病的风险高，早期有效地控制血糖与体重是降低糖尿病相关并发症发生的关键。二甲双胍是临床最常用于治疗T2DM 的药物，但对于肥胖患者的疗效不佳[8]，因此临床多联合优泌乐50 治疗，两种药物联合以协同调控血糖代谢。但实践发现常规方案治疗肥胖型T2DM 的效果有限，可能是因为肥胖患者的瘦素、脂联素可加重糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，而优泌乐50 对于抑制上述病理过程的作用甚微[9-10]。利拉鲁肽具有改善胰岛功能的作用，其用于辅助治疗肥胖型T2DM，以期能提高血糖控制的效果。

本研究结果显示，治疗4 个月后，观察组FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C 均低于对照组（P＜0.05）。说明利拉鲁肽联合优泌乐50 治疗肥胖型T2DM 患者，可提高调控血糖代谢的效果，并有助于改善血脂代谢。GLP-1 为肠促胰素，由胃肠道L 细胞在进食刺激后分泌，具有促进胰岛β 细胞分泌胰岛素的作用[11]。利拉鲁肽与天然的GLP-1 相似度高达97%，通过激活下丘脑食欲中枢的GLP-1 受体减少患者的饥饿感，减少热量的摄入；并能增加产热、减少内脏脂肪含量；还可通过调节迷走神经延长胃排空，减少餐后胰高血糖素的分泌[12-13]。上述过程表示利拉鲁肽可调控饮食调节肥胖T2DM 患者的糖代谢和脂代谢。另外，利拉鲁肽与GLP-1 受体结合后，可刺激胰岛β 细胞的增殖、减少胰岛β 细胞的凋亡，使得胰岛素的生物合成增加，肝脏对脂肪组织和胰岛素的敏感性提高，以此降低胰岛素抵抗[14]，有助于血糖控制。胰岛素不仅有降低血糖的作用，还可促进脂肪合成与储存。利拉鲁肽可通过上述过程改善胰岛功能，因此对体内的脂质水平也有一定调节作用。另外，利拉鲁肽可激活脂肪细胞环腺苷酸/蛋白激酶A 信号通路，促进三酰甘油水解，降低体内脂质水平[15]。另有王开芹等[16]报道显示利拉鲁肽注射液联合优泌乐可调节糖代谢与脂代谢，本研究与之相似，进一步证实了利拉鲁肽治疗肥胖型T2DM 的有效性。

肥胖型T2DM 患者机体内存在高氧化应激状态。因高血糖破坏线粒体功能、炎症因子分泌增多，造成机体处于高氧化应激状态，高血糖的糖基终末化产物也可促进活性氧簇（ROS）的形成，加重氧化应激状态[17]。MDA 由脂肪氧化物降解产物产生，可致使生物膜变性；CAT 是机体代谢过程中产生的废物，对机体有毒性损伤；SOD 是生物体中可清除炎症过程中产生的过氧化物游离基。本研究发现：观察组的CAT、MDA 均低于对照组，SOD高于对照组（P＜0.05），提示利拉鲁肽有助于改善肥胖型T2DM 患者的氧化应激状态。高血糖能通过多条途径损伤线粒体呼吸链，诱导的ROS 产生，同时伴有抗氧化能力降低，引起血管内皮细胞损伤，酶类抗氧化剂SOD 的生成减少[18]。利拉鲁肽可通过抑制TNF-α 诱导静脉血管内皮细胞（HUVECs）产生ROS 和抑制细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的表达从而抑制氧化应激，起到细胞保护作用。

ASAA 为一种急性时相反应蛋白，TNF-α 可促进T 细胞产生各种炎症因子，促进炎症的发生[19]。IL-6 为活化T 淋巴细胞产生的因子，具有刺激肝细胞产生急性期蛋白的作用，参与炎症反应。结果显示：观察组的ASAA、TNF-α、IL-6 均低于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽也有助于减轻肥胖型T2DM 患者的炎症。利拉鲁肽通过降低血糖，并抑制TNF-α 诱导的人脐静脉内皮细胞中的NF-κβ通路激活，减轻血管内皮细胞中TNF-α 引起的炎症反应；同时通过抑制二酯酰甘油/蛋白激酶C（DAG/PKC）信号通路抑制多元醇途径及氧化应激的产生，并降低Toll 样受体4/核因子-κβ 途径下游蛋白分子的表达，以此降低机体的炎症反应。本研究发现两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），表明在优泌乐50 的基础上增加利拉鲁肽治疗肥胖型T2DM 患者，不增加药物不良反应发生率。因利拉鲁肽为直接皮下注射给药，引起胃肠道不良反应少，且其与人体生理性的GLP-1 极为相似，引起的不良反应少，安全性高。这一结果与刘海艳等[20]研究相符。

综上所述，在二甲双胍与优泌乐50 的基础上增加利拉鲁肽有助于改善血糖代谢和血脂代谢，减轻患者机体的微炎症和氧化应激状态，且具有不增加不良反应的优点。