重复经颅磁刺激在脑卒中后上肢运动功能障碍康复中的应用进展

吴小芳 雷娟娟 吴群强 廖春华 贾斌斌 刘 睿

1.中国人民解放军空军军医大学第二附属医院康复医学科，陕西西安 710038；2.陕西省子长市人民医院内三科，陕西子长 717300

脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率、高经济负担等特点，是我国成年人长期致残的原因之一[1]。卒中后上肢功能障碍使患者丧失劳动能力及独立生活的能力，对患者家庭及社会造成沉重的负担[2]。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创性神经调控技术，该技术基于电磁感应原理，利用刺激线圈瞬变电流产生的磁场穿透颅骨，作用于大脑，引起神经元兴奋性的变化，继而引发一系列生理、生化反应以促进神经通路修复[3]。具有操作简单、安全、有效、副作用少等特点。目前已广泛应用于各类神经精神类疾病的治疗。本文对相关研究进展作一综述，以期为临床应用提供详尽参考依据。

1 rTMS 在脑卒中上肢运动功能康复中的作用机制

rTMS 促进脑卒中患者上肢运动功能恢复的作用机制尚不完全明确，一般认为与突触的可塑性有关，也与离子通道、膜电位等多种因素有关。rTMS 具有频率依赖性的作用，低频（≤1 Hz）使皮层兴奋性降低；高频（＞1 Hz）使皮层兴奋性增高。低频和高频rTMS 分别通过诱发突触传递功能的长时程抑制（long-term depression，LTD）和长时程增强（long-term potentiation，LTP）诱导神经可塑性、促进神经修复[4]。重复、连续、有规律的刺激还可产生累积效应，通过影响局部和功能相关远隔区域的大脑功能实现皮质功能区域性重组。刺激时间越长，产生的效应持续时间也越长[5]。rTMS 还具有保护神经、供给神经营养、促进神经修复和再生以及缩小梗死面积等作用[6]。

2 rTMS 的介入时间

脑卒中后的分期常采用如下划分方法[7]：超急性期为发病后6 h 内；急性期为发病后6～24 h；亚急性期为发病后24 h 至6 周；慢性期为发病后6 周以上。尚没有关于rTMS 应用于超急性期和急性期的报道，可能与这一时期疾病正处于发展阶段，患者生命体征尚不平稳，以及此期应用rTMS 存在潜在风险等因素有关。

2.1 亚急性期（脑卒中后24 h～6 周）

脑卒中后上肢运动功能障碍与患侧运动皮层的兴奋性被抑制有关，随着时间的推移及上肢功能的改善，其兴奋性增加，这种现象在脑卒中后的前6 周最为突出，并于12 周左右达到稳定[8]，在脑卒中后前几周应用rTMS 直接或间接促进患侧运动皮层的兴奋性对神经的可塑性及运动功能的恢复获益更多[9]。相关临床试验及基础实验[10-11]表明，在脑卒中后亚急性期应用rTMS 一方面通过调节皮层兴奋性促进两侧大脑半球的平衡，另一方面通过减少患侧神经元死亡，刺激周围存活神经元来提高神经元的存活率，促进患者功能恢复。

2.2 慢性期（脑卒中后＞6 周）

脑卒中慢性期患侧半球初级运动皮层输出异常减少及健侧半球对患侧半球的跨胼胝体抑制与患者上肢及手功能障碍恢复程度成呈相关[12]。对于脑卒中慢性期患者，多选用易化患侧运动皮层兴奋性、抑制健侧运动皮层兴奋性的治疗策略。Hirakawa 等[13]对26 例脑卒中发病后6 个月以上的严重上肢运动功能障碍的慢性脑卒中患者健侧半球行1 Hz rTMS，同时强化上肢运动功能训练，经过24 次的治疗后患者上肢Fugl-Meyer 评分和Wolf 运动功能测试评分均显著提高。Koganemaru 等[14]采用5 Hz rTMS 作用于脑卒中慢性期患侧大脑半球的M1 区结合伸肌运动训练，经过2 周的干预后患者上肢伸肌运动功能及握力明显改善，且屈肌张力也明显下降。然而，rTMS 应用于脑卒中慢性期患者时其运动恢复的增强作用是有限的，大量文献建议在符合rTMS 适应证情况下，越早进行rTMS 干预越好。

3 rTMS 的作用靶点

rTMS 最常用的刺激靶点是初级运动皮层（M1区），临床研究发现运动前皮层[15]、补充运动区[16]、背侧运动前区皮层[17]、顶叶内沟[18]等脑区也可作为rTMS促进上肢功能恢复的作用靶点。此外，对于上肢运动功能障碍伴有认知障碍或抑郁症的患者可选择左侧额叶背外侧区[19]作为刺激靶点，通过改善患者的认知和抑郁状态，进而促进患者运动功能的恢复。

4 rTMS 的治疗方案

4.1 高频rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）

动物实验表明[20]，HF-rTMS 可通过抑制缺血/再灌注损伤后大鼠的星形胶质细胞的神经毒性作用，并将其逆转为神经保护性作用，从而减少梗死体积，促进功能恢复。Guan 等[21]的研究发现对脑卒中1 周内的患者患侧M1 区行5 Hz rTMS 能明显改善患者的上肢运动功能障碍，且其疗效保持长达12 个月。Guo 等[22]的研究发现，与假刺激组比较，患侧M1 区10 Hz rTMS与健侧M1 区1 Hz rTMS 对皮层下脑卒中患者运动功能恢复均有积极作用，且10 Hz 组更有助于患侧大脑运动网络的功能连接重组，为上肢运动障碍恢复带来更大的效益。一项系统性评价[23]表明，与假刺激组比较，10 Hz rTMS 可使脑卒中上肢轻瘫患者Fugl-Meyer评分、握力、肩部外展能力及运动指数显著改善。Wang等[24]的研究表明，对重度脑卒中患者健侧M1 区行10 Hz rTMS 也可改善患者的上肢运动功能。

4.2 低频rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）

Du 等[25]的研究发现，患侧大脑半球3 Hz rTMS 刺激和健侧大脑半球1 Hz rTMS 刺激均可通过调节脑卒中亚急性期患者运动皮层的兴奋性来改善运动功能，且其效果在干预后至少持续3 个月，在改善上肢功能障碍方面，在健侧半球行1 Hz rTMS 刺激比患侧半球3 Hz rTMS 刺激产生的影响更为深远。Ludemann-Podubecka 等[26]发现对优势半球脑卒中患者健侧大脑半球M1 区行1 Hz 的rTMS 刺激可提高脑卒中后患手的灵巧度，其短期（3 周）效果不显著，长期（6 个月）效果显著。然而，Harvey 等[27]的一项大样本量的临床研究发现，与假刺激组比较，LH-rTMS 刺激健侧大脑皮层对脑卒中患者运动功能的恢复没有额外的治疗效果。

4.3 高频与低频联合应用

Long 等[28]的临床试验证明，联合应用HF-rTMS和LF-rTMS 能有效促进急性脑卒中患者上肢运动功能的恢复，且这种治疗方案患者更容易耐受。Chen 等[29]的研究也发现在脑卒中亚急性期，低频和高频rTMS 的联合应用对改善患者的运动功能和皮层兴奋性方面具有协同效应。

4.4 rTMS 联合其他治疗方法

多项临床试验[30-31]证明rTMS 与其他疗法联合使用可显著改善脑卒中患者受累上肢的运动功能及日常活动能力，疗效优于单独使用单一治疗方法。而另一项meta 分析[32]显示，rTMS 结合上肢训练与单纯上肢训练比较，对慢性脑卒中患者上肢功能康复没有额外的影响。

4.5 外周磁刺激

Litvak 等[33]的试验证明，对肌肉或周围神经的磁刺激可以通过促进M1 区的可塑性变化及提供感觉输入来帮助脑卒中患者上肢运动功能恢复。Chen 等[34]的研究证明，外周磁刺可改善脑卒中患者上肢Fugl-Meyer 评分和Barthel 指数，疗效优于LF-rTMS。还有研究[35]发现，重复性外周磁刺激可减轻脑卒中患者偏瘫侧上肢屈肌痉挛，有助于改善患者上肢运动功能及日常生活活动能力。

4.6 少见治疗方案

θ 爆发刺激（theta burst stimulation，TBS）是传统rTMS 治疗的拓展延伸，它基于大脑海马体的自然θ 节律[36]。TBS 分为间歇性TBS（iTBS）和连续性TBS（cTBS），iTBS 可增加运动皮层的兴奋性，cTBS 则相反。TBS 具有刺激时间短、刺激强度低及运动障碍改善维持时间更久等优点[37]。动物实验[36]发现cTBS 可通过改善大鼠梗死灶周围神经元微环境和线粒体完整性起到神经保护作用，减少病灶周围突触丢失和神经元变性，显著减轻脑卒中后的行为缺陷和病灶体积。Volz 等[38]的研究发现，对患侧M1 区行iTBS 可以促进瘫痪手的运动恢复，并可改善脑卒中诱发的运动神经网络连接不良。

成对关联刺激（paired associative stimulation，PAS）是将重复的躯体感觉传入刺激与患侧运动皮层的TMS 相结合的治疗方案[4]。PAS 具有对中枢神经和周围神经双重刺激的作用。Sui 等[39]的临床试验研究发现，PAS 可提高患者患侧皮层兴奋性，改善患者上肢运动功能及日常生活活动能力。

多靶点刺激，Chiu 等[40]发现双侧、多靶点（初级运动皮层、运动前皮层、辅助运动皮层等）刺激能通过诱导皮层回路的功能重组促进慢性缺血性脑卒中患者运动功能的恢复。

5 讨论

综上所述，rTMS 用于治疗脑卒中后上肢运动功能障碍是安全、有效、可行的，且早期应用rTMS 能更好地促进神经功能的恢复。其对神经调控的作用有长期效应，可持续促进神经修复，缩短患者的康复进程。然而，rTMS 治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的具体应用方案尚存在一些不确定性，比如rTMS 的参数空间大，临床疗效最大化的刺激参数、最佳介入时间窗尚未确定，且能从rTMS 治疗中获益的最佳患者特征尚不明确。此外，多数rTMS 研究缺乏影像学的相关证据，未能从时间与空间方面形象、直观地研究神经损伤与修复的动态变化。rTMS 作用的生理机制仍需进一步探讨，磁刺激如何影响神经元内环境和神经通路，期待后续进行更多的影像学、生理学等方面的研究以找出其最佳治疗窗和治疗参数。