含沃诺拉赞方案根除幽门螺杆菌研究进展

杜宏伟 李 挺 张爱萍 林奕旻 金正旭▲ 张德奎▲

1.兰州市第二人民医院消化科，甘肃兰州 730030；2.兰州大学第二医院消化科，甘肃兰州 730030

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种常见的寄居于胃黏膜的细菌，与慢性胃炎、消化性溃疡，以及胃癌的发病密切相关，世界卫生组织将Hp 列为胃癌第一类致癌物[1]。根除Hp 是防治这些疾病的重要措施，但含质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的Hp 根除方案的根除率逐渐下降。最近新上市的钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium ion competitive acid blocker，P-CAB）沃诺拉赞（Vonoprazan，VPZ）具有起效快、抑制胃酸作用强、不受CYP2C19 多态性影响等优点，仅有的临床研究显示含VPZ 方案有很高的Hp根治率，本文就此作一综述。

1 Hp 根除治疗现状

目前，有许多根除Hp 的治疗方案[2]，包括三联方案、含铋剂四联方案、非铋剂四联方案、大剂量阿莫西林和PPI 二联方案、还有一组由PPI、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑4 种药物组成序贯或伴随、混合和反向混合疗法，以及在东亚地区的新方案（VPZ 三联方案）。有研究者对已发表的随机对照试验进行网状meta 分析显示，VPZ 三联方案（累计排序概率图下面积为92.4%）是最佳选择，其他依次为非铋剂四联方案（68.8%）、反向混合疗法（62.7%）、含左氧氟沙星方案（53.6%）、序贯疗法（49.7%）、大剂量阿莫西林疗法（35.2%）和铋四联疗法（33.2%），传统三联疗法（4.7%）效果最差[2]。导致Hp 根除失败的原因有很多，包括不恰当的方案、患者依从性差、胃内细菌负荷大、细菌内化、胃酸高、基因多态性、抗菌药物稀释、生物膜形成及对抗生素的耐药性，其中，PPI 代谢过快、抗生素耐药[3]是导致Hp 治疗失败的主要原因[4]。一项大规模多中心回顾性横断面研究[5]显示，Hp 对克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、呋喃唑酮、四环素、甲硝唑的原发和继发耐药率分别为37.00%和76.93%、34.21%和61.58%、2.20%和6.12%、1.61%和3.11%、1.18%和3.31%、87.87%和93.48%，较2016 年明显上升；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的总耐药率较低，分别为3.23%、2.05%和1.65%；但在西北地区，Hp 对这三种抗生素的原发和继发耐药率均显著高于其他地区，原发耐药率分别为12.42%、20.50%和19.25%，继发耐药率分别为30.00%、25.00%和25.00%；甲硝唑的原发和继发耐药率在中国都很高，各地均为87.00%。

PPI 的主要作用是提高胃内pH 值，增加Hp 分裂的数量，使细菌对阿莫西林和克拉霉素等抗生素更加敏感[6]。据报道，Hp 根除成功和根除失败的患者24 h胃pH 值分别为5.0～7.6 和2.2～6.2，表明相对较高的胃pH 是成功根除Hp 的条件[7]。但PPI 存在局限性：①半衰期相对较短（t1/2=0.5～2.1 h）[8]；②需要被酸激活后共价结合到壁细胞H+-K+-ATPase，药理作用较慢，且活化的PPI 在酸性条件下不稳定，需要反复给药数天才能达到最大效果[9]；③受到肝脏细胞色素P450 基因（CYP2C19）的多态性影响，慢代谢基因型的血药浓度高于快代谢型者，PPI 的疗效存在个体差异[7]。

2 VPZ

VPZ 是由日本武田公司研究开发，并于2014 年12 月在日本获批上市的一种新型P-CAB，其在肠道中快速吸收，不需要通过胃酸的激活，以原型的形式竞争性地抑制K+与H+-K+-ATPase 的结合来抑制胃壁细胞的酸分泌率[3]。据报道，VPZ（20 mg）单次给药后和给药第7 天的血浆半衰期分别为5.7 h 和7 h[10]，比常规PPI 的半衰期更长。在单次口服VPZ（20 mg）后1.5～2.0 h 就可以达到最大血药浓度[10]，并在单次给药后4 h 能使胃pH 值>4.0，且维持24 h 以上[11]。VPZ（20 mg，bid）处理第7 天胃内pH≥4 和≥5 的保持时间比分别为100%和99%[12]。VPZ 的代谢涉及CYP3A4/5、2C9、2C19、SULT2A1 等多种代谢酶[13]，主要由CYP3A4 代谢，其酸抑制作用受CYP2C19 基因型影响小。总之，与PPI 比较，VPZ 具有更加快速、持久、强效的酸抑制作用，从服药第1 天起，就可以使胃内的Hp 得到理想的pH 条件，能保证抗菌药物在胃内的生物利用度和稳定性，充分发挥作用。

3 包含VPZ 的Hp 根除方案

基于VPZ 的Hp 根除方案研究基本分布在亚洲国家，主要在日本及韩国。其早期根除Hp 的一线方案是PPI+克拉霉素+阿莫西林三联疗法，疗程为7 d，而二线方案为疗程7 d 的PPI+甲硝唑+阿莫西林。直到20 世纪，在日本，一线方案的Hp 根除率约为80%，二线方案的根除率约为90%[3]。有研究指出，VPZ 上市后，一线治疗的根除率有所提高[14]。

3.1 一线方案

一线含VPZ 的方案包括VPZ（20 mg）+克拉霉素（200/400 mg）+阿莫西林（750 mg）bid，连续口服7 d。在最早的一项随机双盲Ⅲ期实验中[15]，纳入了650 例有胃或十二指肠溃疡病史的Hp 阳性患者，随机接受以VPZ 或兰索拉唑为基础的三联方案，结果显示含VPZ 方案人群的Hp 根除率为92.6%，而含兰索拉唑方案的Hp 根除率为75.9%。该研究表明对于Hp 阳性的胃/十二指肠溃疡患者，含VPZ 方案优于PPI 方案。在随后一项回顾性研究中[16]评估了VPZ 三联方案的疗效和耐受性，并与PPI 三联疗法进行比较，该研究纳入了661 例Hp 阳性患者，分别给予VPZ 方案（181 例，VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，bid）与PPI 方案（480 例，兰索拉唑30 mg/雷贝拉唑20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，bid）治疗，倾向评分匹配后匹配了175 对，结果显示，VPZ 方案的根除率显著高于PPI 方案[意向性治疗分析（intention-to-treat，ITT）：89.1%vs.70.9%，P<0.001；符合方案分析（per-protocol analysis，PP）：91.2% vs.71.7%，P <0.001]。综上所述，VPZ 三联一线方案效果优于PPI 方案。另一项研究[17]回顾了573 例Hp 阳性患者，接受VPZ 方案（VPZ 20 mg）或PPI 方案[兰索拉唑30 mg（LAC 组）/雷贝拉唑10 mg（RAC 组）/埃索美拉唑20 mg（EAC 组）+克拉霉素200 mg+阿莫西林750 mg，bid，7 d]根除Hp，结果显示VPZ 组根除率优于LAC 组和RAC 组（ITT：VPZ 组为83%，LAC 组为66%，RAC 组为67%，P<0.01；PP 分析：VPZ 组为85%，LAC 组为69%，RAC 组为70%，P <0.01）；与EAC组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）（ITT：83%，PP：87%）；且对于伴重度萎缩性胃炎的患者中，VPZ 组的根除率显著高于LAC 组和RAC 组（P <0.01）。由于PPI 需要胃酸的活化，重度萎缩性胃炎的患者缺乏胃酸的分泌，PPI的活化受到限制，且其活性成分不稳定，因此在重度萎缩性胃炎的患者中难以维持稳定且较高pH 值，因此，基于VPZ 优异的药学特性，VPZ 方案对于重度萎缩性胃炎的患者仍可有效根除。

克拉霉素是CYP3A4 有效抑制剂[8]，VPZ 和克拉霉素之间具有协同作用。在一项随机双盲前瞻性研究[18]中，纳入了141 例Hp 阳性患者，分别进行VPZ 和PPI三联一线方案治疗，结果显示，VPZ 组的根除率显著高于PPI 组（ITT：95.8%vs.69.6%，P ＜0.000 1；PP：95.7%vs.71.4%，P=0.000 2），然而，不同剂量克拉霉素（200/400 mg）的根除率在VPZ 组（ITT：94.7% vs.100%，P=1.00；PP：94.5% vs.100%，P=1.00）和PPI组（ITT：75.6%vs.42.9%，P=0.05；PP：75.6% vs.46.2%，P=0.10）比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。表明增加克拉霉素的给药剂量并不能提高PPI 方案的根除率。在另一项多中心、前瞻性、随机试验中发现[18]，对克拉霉素敏感的Hp 感染患者给予VPZ 方案（VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，2 次/d，7 d）与PPI 方案（兰索拉唑30 mg/雷贝拉唑10 mg/埃索美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，2 次/d，7 d）的根除率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）（ITT：87.3% vs.76.5%，P=0.21；PP：88.9% vs.86.7%，P=0.77），在克拉霉素耐药患者经VPZ 方案根除后ITT 和PP 根除率均为82.9%。Murakami 等[15]研究表明在感染克拉霉素耐药菌株的患者中，VPZ 方案的根除率显著高于兰索拉唑方案（82.0% vs.40.0%，P <0.000 1）。一项研究比较了VPZ+阿莫西林二联方案（VPZ 20 mg bid，阿莫西林500 mg tid，7 d）与VPZ+阿莫西林+克拉霉素三联方案的根除率，发现二联方案的根除率（92.9%）与三联疗法（91.9%）比较，差异无统计学意义（P=0.728）[19]。PPI/VPZ 通过提高胃内pH 值增加抗生素的敏感性，而VPZ+阿莫西林二联方案的根除不低于三联疗法，且对于克拉霉素耐药菌株，VPZ 一线三联方案仍然有效，对于克拉霉素敏感菌株VPZ 方案和PPI 方案治疗效果比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。因此，在克拉霉素高耐药地区，VPZ 二联疗法因其较高的根除率，既能减少抗生素种类，避免抗生素滥用；又能提高患者依从性，有望成为有效的Hp 根除方案。

3.2 二线方案

二线方案是作为一线方案根除失败的补救治疗。二线方案包括PPI/VPZ、阿莫西林750 mg，甲硝唑250 mg，bid，疗程7 d。Murakami 等[15]报道，在对一线治疗失败的50 例有胃或十二指肠溃疡病史的Hp 阳性患者，给予VPZ 二线方案后Hp 根除率为98%。在2018 年也进行了相似的研究[20]，研究纳入了524 例患者完成了一线治疗（275 例患者接受含VPZ 方案治疗，249 例患者接受含LPZ 方案治疗），VPZ 组总一线根除率显著高于LPZ 组（91.0% vs.84.7%，P=0.030），在一线治疗失败后，给予VPZ 二线治疗，结果发现二线方案在VPZ 失效组和LPN 失效组的总根除率比较，差异无统计学意义[87.0% vs.87.9%，P=0.700]。Sakurai 等[21]回顾性分析了接受二线方案（VPZ 或PPI，甲硝唑250 mg 和阿莫西林750 mg，bid，7 d，261 例）治疗的Hp 阳性患者，结果显示，使用PPI 和VPZ 治疗的根除率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）（VPZ vs.EPZ vs.RPZ vs.LPZ 为96.1% vs.88.5% vs.95.8%vs.89.5%）。Sue 等[22]多中心队列研究结果相似。克拉霉素的耐药性逐年增加[23]，一项基于药敏试验指导的研究得出克拉霉素耐药组使用VPZ 一线方案的根除率仍然达到85%，使用VPZ 二线方案（VPZ+阿莫西林+甲硝唑）后，ITT/PP 根除率提高到91.8%/98.5%，而在克拉霉素耐药组继续使用PPI 一线方案，根除率只有41.5%/44.7%，但使用PPI 二线方案，根除率为90.4%/94.1%[24]。在VPZ 获批之前，以PPI 为基础的阿莫西林+克拉霉素三联疗法是日本根除Hp 的标准一线疗法。阿莫西林和克拉霉素都需要Hp 在胃内繁殖才能发挥作用，当pH 为6.0～8.0 时，Hp 可在细胞质周围繁殖[6]，VPZ/PPI 通过提高胃pH 值来增加分裂期Hp的数量，与抗生素产生协同作用，而酸抑制不足会导致根除失败。甲硝唑通过胃肠道黏膜直接吸收而发挥作用，不依赖胃内pH 值，因此在二线方案中，VPZ 的强效酸抑制作用没有发挥出优势作用，且在日本Hp 对甲硝唑的耐药率较低。基于VPZ 的二线方案与PPI 方案相比没有优势，且在我国甲硝唑的耐药率居高不下，因此包含甲硝唑的方案可能会受到限制。

3.3 其他方案

对青霉素过敏的Hp 阳性患者的首选方案为PPI/VPZ，克拉霉素400 mg，甲硝唑250 mg，bid，疗程7 d。一项回顾性研究[24]纳入了88 例Hp 阳性的青霉素过敏患者，给予含有VPZ 或PPI 的给药方案，其中VPZ组ITT 和PP 根除率分别为92.9%、92.9%（14 例），而PPI 组的ITT 和PP 根除率为46.2%/54.6%（13 例），表明对于首次根除Hp 的青霉素过敏患者，VPZ 显著提高了疗效（92.9% vs.6.2%，P=0.012 8）。另一项前瞻性研究[25]纳入20 例青霉素过敏的Hp 感染患者，给予VPZ 20 mg+克拉霉素200/400 mg+甲硝唑250 mg，bid，连续服药7 d，结果显示ITT 和PP 根除率均为100%（95%CI：86.1%～100%）。因此，VPZ+克拉霉素+甲硝唑三联疗法对青霉素过敏患者Hp 的根除具有良好的耐受性和有效性。

在澳大利亚进行了一项单中心、探索性的临床回顾性研究[26]，研究纳入了18 岁及以上的Hp 阳性患者153 例，接受了10 d 的VPZ 和抗生素联合治疗，每种方案包括2～5 种不同抗生素（主要是阿莫西林、利福培丁、左氧氟沙星、呋喃唑酮、硝唑尼特和四环素），形成了11 种不同的抗生素组合。结果表明，首次接受含VPZ+抗生素联合治疗的患者Hp 根除率为100%（44/44），而在根除失败经历的患者中，根除率也达到了91%（20/22），总根除率为97%（64/66）。表明含VPZ+抗生素治疗方案是一种有效的根除Hp 的治疗方法。

4 总结

VPZ 作为一种新型P-CAB，其抑酸作用持久、快速且高效，通过提高并维持较高的胃内pH 值，增加Hp 分裂的数量，并保证抗菌药物在胃中的生物可利用度和稳定性，使其充分发挥作用，为根除Hp 提供了新的可能。根据目前研究，基于VPZ 的经验性一线三联方案可以达到80%以上的根除率，二线治疗可以达到90%以上。在克拉霉素耐药的人群中，继续给予含有克拉霉素联合VPZ 的方案，仍然有效，对于PPI方案根除失败的难治性Hp 菌株，VPZ 方案也具有优势。因此，有必要在国内组织开展多中心大样本的临床研究，进一步证实含VPZ 的Hp 根除方案的疗效和安全性。