盛烁宇,王维旭,黄思敏,张珽柯 综述,罗雁红 审校
(重庆医科大学附属儿童医院内分泌科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,重庆 400015)
酮症酸中毒(DKA)是1型糖尿病(T1MD)常见的急性重症并发症。由于经济、文化等差异,不同国家及地区的DKA发病率具有较大差异。新发T1DM患儿DKA的发病率为15%~80%,已确诊T1DM患儿DKA的发病率为5%~7%[1]。DKA患者可出现低磷血症、脑水肿、胰腺炎、深静脉血栓、心律失常和肺水肿等多种并发症,其中低磷血症是临床常常忽视的并发症。DKA并发低磷血症无特异性临床表现,病因复杂,发病机制不明确,临床上容易漏诊,因此,进一步认识其病理机制、临床特点和治疗等具有重要意义。本文就DKA并发低磷血症的发病机制、临床表现和治疗进行综述如下。
糖尿病DKA的发生通常是胰岛素缺乏和反调节激素(胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素)增加相互作用的结果[2]。胰岛素的绝对缺乏导致葡萄糖分解代谢障碍,增加糖异生及糖原、脂肪和蛋白质的分解,导致高血糖,血糖水平超过肾阈值(180 mg/dL)时,就会发生糖尿,产生的渗透性利尿导致血容量减少和脱水,激活肾素-血管紧张素-醛固酮轴,触发反调节激素释放,进一步加重脱水和电解质的丢失。反调节激素的增加会促进酮生成,并将“酮体”释放到循环中,而“酮体”会分解并释放氢离子,导致严重的酸中毒。
目前,DKA的生化诊断标准为:(1)血糖大于11.1 mmol/L;(2)静脉血pH值低于7.3或血HCO3-低于15 mmol/L;(3)酮血症和酮尿症[3]。DKA并发低血磷存在多种因素相互作用,目前认为磷丢失增加、摄入减少、细胞内外磷的再分布是主要的发病原因。
1.1磷丢失增加和摄入减少
1.1.1尿磷排出增加 肾脏是磷酸盐排出和再吸收的主要器官。有研究表明,DKA纠正后,患者尿磷较纠正前减少,说明DKA患者确实存在尿磷排出增加。由于血糖超过肾阈值,患儿在渗透性利尿的作用下,肾小球滤过率升高,包括磷在内的电解质滤过增加;磷在肾脏的重吸收发生在近曲小管,由近曲小管的钠磷协同转运体2a和2c完成[4]。目前认为,升钙素(PTH)、成纤维生长因子-23(FGF-23)及胰岛素可作用于这2种转运体激素[5],PTH和FGF-23可分别通过与近曲小管膜上表达的PTH受体Ⅰ(PTHRⅠ)结合,抑制磷酸盐的重吸收,而胰岛素可以促进钠磷协同转运体的作用,促进磷酸盐在肾脏的重吸收。DKA患儿存在胰岛素缺乏,但DKA是否影响患儿PTH和FGF-23水平尚没有研究证实。
1.1.2胃肠道摄入减少和排出增加 一方面,DKA患儿大部分有纳差、呕吐的胃肠道表现,导致磷酸盐摄入不足及排出增加;另一方面,磷在肠道的吸收依靠主动转运和被动转运2种形式。其中,主动转运依靠肠上皮细胞钠磷协同转运蛋白2b进行,该蛋白受维生素D调控。有研究表明,T1MD儿童血清维生素D水平较正常儿童低[6],这可能与T1MD患儿自身免疫异常有关。
1.2细胞内外磷的再分布 DKA患者可能在治疗期间发生严重低血磷。有成人研究表明,DKA患者予以胰岛素治疗后,血磷水平呈下降趋势,入院时低血磷发生率为5%,而治疗22 h后低血磷发生率高达90%[7]。这与DKA治疗期间胰岛素和葡萄糖的应用有关,而胰岛素和葡萄糖可促进磷酸盐向细胞内转移[8],造成DKA治疗期间患者出现低血磷或者低血磷加重现象。
磷以无机盐与有机盐的形式广泛存在于机体中。其中,存在于骨骼中的血清大部分为无机盐形式,但磷含量仅占人体磷总储量的一小部分[9]。儿童及青少年由于生长发育,所需要血磷正常值较成年人更高,故年龄越小,血磷正常值越高[10]。磷酸盐对机体的作用主要包括组成机体结构、参与细胞代谢,此外,磷酸盐还是腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)、磷酸肌酶等的重要组成部分,用于机体各组织器官维持正常的生理结构,进行正常的能量代谢。低磷血症的临床表现与程度、急慢性有关。急性低血磷时,根据经典的氧化代谢方程式,磷和氧是持续供能的必需要素。ATP活动因任何原因中断或停止,都可能产生严重的后果,甚至导致细胞损伤或死亡[11]。由于磷酸盐的作用广泛,低磷血症的临床表现缺乏特异性[12],需注意与DKA其他临床表现相鉴别。
2.1血液系统 低磷对于血液系统的影响较大。一方面,细胞能量代谢可导致红细胞、白细胞、血小板功能障碍[12],患儿可能出现溶血、感染、出血等表现,但目前由于低磷血症导致相关表现临床报道较少;另一方面,低磷血症可导致红细胞(2,3-DPG)水平下降[13],造成氧气与血红蛋白亲和度增加,限制了细胞水平的氧释放,造成组织缺氧。
2.2中枢神经系统 由于ATP产生不足及组织氧灌注不足,脑细胞能量代谢障碍,低磷血症患者可能出现嗜睡、昏迷等意识障碍表现[14],也可发生低磷性惊厥。由于DKA的酸中毒、其他电解质紊乱及治疗过程中可能并发脑水肿等,均可导致中枢神经系统表现,临床上难以鉴别。国外有成人DKA个案报道,其在DKA治疗过程中排除并发脑水肿可能引起意识障碍加重病例,对其他患者予以补磷后,患者症状得到缓解[15]。由此可推断,DKA合并低磷血症可造成中枢神经系统表现。
2.3呼吸、心血管、骨骼肌肉系统 有小鼠实验表明,通过饮食诱导低磷血症的小鼠,血清磷和肌肉ATP合成通量(VATP)下降50%;而在血清磷和VATP下降50%的患者中,予以口服补磷纠正低磷血症后,这些患者VATP也恢复到正常水平[16]。低血磷时,由于肌肉中高能磷酸盐的消耗及组织供氧不足,ATP生成减少、能量代谢障碍,导致肌肉收缩无力[16],患者可出现呼吸衰竭[17]、心律失常[18]、心力衰竭[19]、横纹肌溶解表现。而由于DKA可并发的其他电解质紊乱(镁、钾等)、肺水肿等,同样可以导致呼吸衰竭、心力衰竭、心律失常等表现,且临床上常常难以鉴别。
2.4内分泌系统 低磷血症可能导致胰岛素抵抗[20],针对非糖尿病成人对照试验表明,试验组较对照组胰岛素抵抗值更高[21],在儿童中,有针对肥胖儿童和正常儿童的对照试验,表明肥胖儿童血磷较正常儿童低,且肥胖儿童的胰岛素抵抗值更高,这些结果均提示低磷血症可能带来胰岛素抵抗[22]。但目前暂无研究表明DKA并发低磷血症是否会造成患儿胰岛素抵抗。
低磷血症的治疗取决于病因、急慢性、临床表现、血钙及肾功能情况[23]。DKA并发低血磷为急性低血磷,由于细胞内外磷酸盐的再分布,血清磷的实验室检查结果往往不能准确反映机体内磷丢失情况。
目前,对于临床低磷血症仅建议达重度低血磷或出现低血磷临床表现时予以补磷处理。儿童重度低血磷定义为血清磷低于0.38 mmol/L[24]。在治疗上,通常采用迅速补充磷酸盐的方式来恢复血清磷正常水平,轻/中度急性低磷血症可以通过增加饮食中的磷酸盐或口服补充剂来纠正,但当存在显著的共病情况或严重的低磷血症伴磷酸盐缺乏时,通常需要静脉注射治疗[23]。
对于DKA的诊疗,国内外均未建议常规补磷。关于静脉补磷,2020年国外发表的青少年儿童DKA诊疗指南建议,采用磷酸钾替代一半的补钾形式,可避免继发低钙血症[25]。但是,目前关于低磷血症的纠正是否具有临床益处,尚缺乏足够的临床证据。对于儿童需要治疗的低磷血症、治疗需达到的目标血磷值及具体的补充方式仍然没有明确的方案。
低血磷是DKA的一种并发症,发生率并不低,临床表现无特异性,容易被忽视。有研究表明,住院患者中,低磷血症患者较正常血磷患者的住院周期更长,院内致死率更高[26-27],但研究低磷血症对危重儿童临床预后的影响缺乏高水平证据[24-28]。目前,关于儿童DKA并发低磷血症的研究以回顾性分析为主,前瞻性随机对照试验较少,仍需进一步探索。建议加强对DKA血磷的监测,早期识别低血磷,预防低血磷可能带来的临床后果。