基于中医传承辅助平台挖掘专利数据库中治疗围绝经期综合征的用药规律

杨雅琪，冯浩妍，江 玲,2，李 莉,2

(1广州中医药大学第一临床医学院，2广州中医药大学第一附属医院妇科，广州 510000)

围绝经期综合征(peripheral menopause syndrome，PMS)是女性在绝经前后因卵巢功能衰退导致性激素水平变化而出现的症候群，包括烘热汗出、心悸失眠、烦躁抑郁、泌尿生殖系统疾病等一系列临床症状，中医称作“绝经前后诸证”[1]。研究表明，超过80%的围绝经期女性会出现潮热汗出等临床症状，大于50%的患者症状表现为中重度，其中位持续时间为4.5年，有些症状甚至可持续20年[2]。PMS不仅增加了绝经前后女性患心理障碍的风险，降低了她们的生活质量及生活幸福感[3-4]，而且影响到正常工作和睡眠质量[5]。有关部门预计，到2030年，中国围绝经期妇女将达到3.1亿，占总人口的七分之一[6]。现代医学多使用激素补充治疗(menopausal hormone therapy，MHT)，而长时间MHT治疗可使妇科肿瘤、内外科疾病的发病风险增加[7-8]。中医古籍留存众多对PMS的治疗经典方药，效果显著且无明显毒副作用[9]，本研究对国家专利数据库中对PMS治疗的中药复方专利进行数据挖掘[10-11]，探讨其组方规律，运用“以药测证”法进一步探究PMS的病机、常见证型与治法，为临床辨证用药及后续新方研究做理论准备。

1 资料与方法

1.1数据来源国家知识产权局专利检索系统(https://www.cnipa.gov.cn/)，选择高级查询，勾选“发明公布”及“发明授权”，在搜索栏中填写“(更年期综合征OR绝经综合征OR围绝经综合征 OR绝经期综合征OR围绝经期综合征OR绝经前后诸证OR经断前后诸证)AND中药”，进行检索，时间限定为自建库以来至2021年11月30日。

1.2纳排标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入数据库中国内主治PMS的中药复方发明专利；②方药组成完整。

1.2.2 排除标准 ①排除含有西药疗效成分、单味中药或中药提取物及非治疗类专利；②排除组方相同的专利；③排除外用中药复方专利。

1.3数据规范与录入按照2020版《中国药典》及1999年《中华本草》对药名进行规范，并根据《中药学》(第3版)的分类标准录入药效。如“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“珍珠粉”统一为“珍珠”，“潼蒺藜”统一为“沙苑子”，“旱莲草”统一为“墨旱莲”等。同一专利下不同证型处方分别录入。

1.4数据库生成经人工筛选，将规范化后的数据双人双机录入并审核，录入中医传承辅助平台“平台管理”模块中的“方剂管理”，方剂的基线信息包括方剂名称、类型、处方医师(第一作者)、疾病名称、适宜症候、方药组成及剂量等内容。

1.5数据分析通过使用平台“数据分析”和“统计报表”模块，基于软件内置规则的分析得出药物使用频率、用药特点、配伍规律、性味归经以及药物之间关联性、潜在新组方等内容。并将录入处方导出，处理后使用SPSS 25.0软件中进行因子分析。运用因子分析降维思想，从多个变量中提取可测变量的共同因素，通过旋转使变量变得更有代表性，在高频中药中寻找规律，本研究采用主成分分析法提取公因子以解释PMS用药的共性规律。

2 结果

2.1纳入专利情况共纳入治疗PMS的中药复方专利174项，处方194首，时间跨度为1999年11月至-2021年11月。

2.2单味药统计分析共出现315味中药，最少为2味，最多为36味，中药使用频次为2 383次，平均每首复方含有中药12.28味。其中高频单味药(频次≥20)40味统计结果显示最常用单味药为当归，见表1。对高频中药进行药效分析，发现频率≥10%的功效为补虚类及清热类，见表2。

2.3药物四气五味及归经分析将全部中药四气五味及归经降序排列，结果显示，治疗用药以甘、温为主，高频药物归经以肝、肾二经为主，功效多为补血、清热、补阳、补阴药物，见图1、2及表3。

表1 高频中药频次(频次≥20)

表2 高频中药功效(频次≥20)

表3 中药归经统计分析结果

2.4药对统计分析将支持度设置为25个(12.89%)、置信度设为0.99，统计药对使用频次显示，频率最高的药对为当归-白芍及熟地-当归，见表4。

表4 高频药对

2.5角药统计分析将支持度设置为17(8.76%)，置信度设置为0.99，统计角药使用频率显示，最常用的角药为当归-白芍-茯苓，见表5。

表5 高频角药

2.6关联规则分析将支持度设置为19(9.79%)，置信度设置为0.65，共得到15条关联规则，关联规则中置信度最高的为“黄柏，淫羊藿→知母”，见表6，复杂网络图展示见图3。将支持度设定为28(14.43%)，置信度设置为0.99，进一步得到核心药物组合复杂网络图，见图4。

表6 药物关联规则分析结果

图3 药物关联复杂网络图图4 药物关联复杂网络图

2.7核心药物组合分析设定相关度为8，惩罚度为4，结果为4，对194首专利方药进行熵层次聚类分析，共得到22组药物组合，11组新处方聚类组合，见表7、8及图5。

表7 熵聚类新处方药物组合分析结果

表8 熵聚类新方组合分析结果

2.8主成分分析对频次≥16的药物进行因子分析，F=1 848.070(P=0.000),表明存在内部因子结构；KMO=0.600，表明各药物间相关程度较好，适合进行因子分析；特征根大于1时可提取出公因子12个,提取载荷系数绝对值大于0.5的有效药物组合12个，见表9。

表9 因子分析结果及治法

3 讨论

本研究共纳入治疗PMS药物315味，其中40味高频(频次≥20)单味药频次占总频次的59.8%，说明治疗PMS的复方专利中用药较为集中，对高频药物的分析有其代表性。根据药物频次统计结果可以看出，PMS用药多为补虚及清热类中药，这与此时期的女性“天癸竭”“肾气衰”的生理状况相吻合。肾藏一身之阴阳，女子因经、带、胎、产等生理活动，常不足于阴，此时阴阳失衡，阴不维阳，致使虚阳外越，阴火内生，以致出现潮热汗出、心烦心悸、眩晕耳鸣等症状，故用药中多加用清热药清热凉血、清心除烦。药物以温、寒、平性为主，四气顺应脏腑的兴衰，以疗愈疾病的寒热[12]，围绝经期女性本虚标实的病理性质，与温升寒降，平调阴阳的四气用药方向相符合，可用药物的偏性去调节机体阴阳的平衡，“阴平阳秘，精神乃治”。五味多以甘味药为主[13]，甘味药能补、能和，“阴阳形气俱不足，……调以甘药也”，与围绝经期女性阴阳两虚的病理生理机制相符合。药物主要归肝、心、肾二经，肝肾同源，肾水亏虚，水不涵木，则肝失所养，肝肾皆虚，再加以现代社会对围绝经期女性繁重的生活、工作压力，更易造成肝气郁滞。有研究[14]采用滋肾养阴、养血柔肝的方式，自拟更年妇康方随证加减治疗围绝经期症状，效果显著。“心之所藏，……盖汗乃心之液”，研究[15]认为，本病发病基础为肾虚，而发病关键为心肾不交，强调了心肝肾同调对于治疗PMS的重要性。

本研究显示，PMS药物使用频率最高的药对为当归-白芍及当归-熟地，角药为当归-白芍-茯苓。药物基本脱胎于“归芍地黄丸”[16]，其中当归味甘性温，亦升亦降，为阳中之阴[17]，《本草正》有言:“当归其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，……诚血中之气药，亦血中之圣药也。”血气和则诸病不生，PMS女性阴血常不足，故治疗PMS使用当归可滋阴养血。且现代药理学研究表明当归多糖可改善造血微环境,提高造血干细胞增殖速率,改善血液循环以改善卵巢功能，从而缓解PMS症状；白芍味酸甘、性微寒，养血柔肝，酸甘化阴，《唐本草》记载“益女子血”，《日华子本草》也记载“治风补痨，主女人一切病”，故适用于女性PMS肝肾阴虚的病理状态。其内白芍总苷通过影响外周T淋巴细胞抵抗其免疫抑制作用，保肝解痉[18]；茯苓味甘性平，归脾肾二经，“凡内伤诸病……悉缘土湿”，茯苓利湿健脾，冲和淡荡，百病皆宜。其内化学成分有镇静、抗炎、抗肿瘤等作用。而熟地味甘性温，为阴中之阳，补血填精，其内熟地黄多糖含有改善人体造血功能的作用[19]，与当归合用，填精补血，以培育肾中真阴之根基[20]。本研究显示，治疗PMS的核心药物有22味，其内包含归芍地黄丸、二仙汤、二至丸等经典方药的组成部分，归芍地黄丸多治疗肝肾两虚证，二仙汤多治疗阴阳两虚、阴虚火旺证，二至丸为治疗肾阴虚证的代表药，据此推测PMS的主要证型为“肝肾阴虚证”，基本治法为补益肝肾、平衡阴阳。

本研究PMS药物使用分析结果显示与前人对卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)及早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)用药的总结有其相似之处，原因可能是DOR、POI与PMS在病理改变上颇为相似，均为卵巢功能降低导致的一系列症候群，其病因病机也多与肝肾相关，均为肾精、气血亏虚以致冲任失调，血枯经闭。对中医药治疗DOR的数据挖掘分析显示，以药测方所得主方亦为“归芍地黄丸”，POI用药中亦多使用当归-芍药药对，如当归芍药散、滋癸益经汤[16]。其核心药物所推算出的二仙汤、二至丸亦为各名老中医治疗卵巢功能衰退所致疾病的基础方，孔凡圆等[21]治疗POI时重视经后期滋养肾阴，其临床常选用二至或归芍地黄汤加减，佐以补阳药，以阳中求阴，避免因一味滋补影响脾胃健运。

本研究显示，A3、A4、A11与F1均为六味地黄丸加减，其主要治法均为补益肝肾，证明了地黄丸相关药组在PMS治疗中占有重要地位， F1中六味地黄丸组方中配伍补阳药杜仲及安神药远志，是为归肾丸加减。研究证明滋癸益经汤联合滋肾育胎丸治疗POI有理想的疗效[22]，这也从侧面证明了归肾丸对同样为卵巢功能衰退导致的PMS的有效性。A11又为F3与六味地黄丸加减，F3脱胎于四君子汤，有健脾行气的功效，在补益肝肾的基础上健运脾胃，理气化痰以防积滞，推测对于临床上脾胃虚弱的患者有较强的适应作用。F2与A10均来自二仙汤的中药组成部分，主要体现了温肾益精，泻火调冲的治法，对于临床并见围绝经期高血压、烦躁失眠的患者的治疗有一定的指导意义。已有研究表明，二仙汤能调节神经系统及内分泌系统,改善性腺分泌,且能够延缓性腺轴衰退,且无明显毒副作用[23-24]。A6由F6一部分药物组成，为二至丸加减，配伍滋阴潜阳、安神平肝的药物，对于临床上阴虚阳亢伴失眠的患者的治疗有一定指导意义。并见常用的安神药对及药组如：酸枣仁-远志、龙骨-牡蛎-酸枣仁等。在临床使用，其提取的药对及药组可以根据患者临床辨证对症使用。

综上所述，本研究得出PMS患者大多属于阴阳两虚而以阴虚为主，治以补益肝肾、平衡阴阳为法，用药以归芍地黄丸合二仙汤为底方加减，配伍使用多归属肝、肾二经的安神、收涩、利水渗湿等药物，又因其同时多兼有阴虚火旺或阴虚阳亢，故亦多用龙骨、牡蛎之咸寒重镇潜阳。