CYFRA21-1对预测评估肿瘤患者预后价值的研究现状及进展

孙洁，李晓艺，杨胡娟，周红英，赵同伟*

（1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.浙江省人民医院肿瘤内科，浙江 杭州 310014）

0 引言

肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，因肿瘤细胞的相关基因表达或机体对肿瘤产生反应而异常变化的一类物质。肿瘤标志物对于肿瘤类别和发展程度的判断、肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测具有重要作用[1]。目前临床上对于患者的疗效评价为实体瘤疗效评价系统（response evaluation criteria in solid tumors,RESIST），评价结果分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳 定（stable diease,SD）和进展（progressive diease,PD）[2]。其标准的制定仍然以影像学改变为金标准，然而对于某些病灶无法用影像学测量的患者，他们的疗效评估就显得非常困难，然而目前有大量研究资料表明，恶性肿瘤患者经过有效治疗后，其血清中肿瘤标志物水平大大下降，其预后也明显好于肿瘤标志物水平未显著下降患者[3-4]。这也在一定程度上说明肿瘤标志物的水平变化可以预示患者预后的好坏，与患者的生存预后相关。并且肿瘤标志物相较于影像学评估具有操作简便性及价格低等优势，随着近年来肿瘤标志物检测水平及筛选技术的不断发展，已经有越来越多的肿瘤标志物被发现可用于肿瘤的诊断、治疗及评估预后等方面。

CYFRA21-1就是目前研究较热点的肿瘤标志物之一，CYFRA21-1是利用小鼠单克隆抗体KS19和BN19-21在人体血清中检测细胞角蛋白19的一个可溶性片段，是构成细胞的一种酸性蛋白，广泛存在于肺组织、乳腺上皮细胞中[3]。在细胞周期的S期和G2期，它被释放入血。当细胞癌变时，肿瘤细胞的新陈代谢增强，坏死加速，导致大量的CYFRA21-1释放到血液中[5]。近年来，有研究资料表明CYFRA21-1水平对肿瘤疾病的疗效监测及预后有重要价值，无论是从基线水平还是治疗后的变化水平均在一定程度上提示患者的预后[3-5]。这些研究也告诉我们基线CYFRA21-1水平高的患者其预后更差。本文将在CYFRA21-1基线水平及治疗前后的水平变化两个角度阐释CYRFA21-1水平对疾病的疗效评价及预后方面的价值，目前国内尚无同类文章发表。

1 CyFRA21-1对头颈甲状腺肿瘤疗效评价及预后价值的研究现状与进展

头颈部恶性肿瘤中约90%是鳞状细胞癌[6]。尽管近年来头颈部鳞癌的诊断和治疗技术都取得了较大的进展，但是头颈部鳞癌患者的总体存活率仍相对较低，所有阶段的5年生存率约为50%左右。治疗后的复发转移仍是患者生存率低的主要原因，由于头颈部解剖学特殊原因使得患者早期复发转移对影像学检查并不敏感，因此我们需要借助某些生物标志物来预测或疗效监测头颈部鳞癌的早期复发转移和预后评估。

研究发现头颈部鳞癌患者治疗前高水平的CYFRA21-1提示负性预后。 JI M等[7]通过对78例喉鳞状细胞癌治疗前CYFRA21-1水平检测，发现高水平CYFRA21-1生存率明显低于低水平CYFRA21-1患者。这在一定程度上提示基线高水平CYFRA21-1与患者的负性预后密切相关。还有一些研究也说明CYFRA21-1在喉鳞状细胞癌的发生发展中也起到一定的作用，与其淋巴结转移及术后复发转移有正相关性，而治疗前CYFRA21-1基线水平也提示患者的负性预后，是患者生存时间的独立预测因子，这也恰恰说明CYFRA21-1可以作为喉鳞状细胞癌早期预后判断的标志物[8-9]。对于头颈部其他恶性肿瘤如甲状腺癌与鼻咽癌的研究也发现治疗前CYFRA21-1高水平与患者的负性预后相关。比如陈华[10]等通过对CYFRA21-1水平表达与分化型甲状腺癌临床特征及其预后的相关性研究发现，术前CYFRA21-1水平升高是影响分化型甲状腺癌术后复发的独立危险因素，这也说明基线CYFRA21-1高水平与患者的负性预后相关。同样也有学者回顾性分析了62例鼻咽癌患者的临床资料发现分期越高的患者CYFRA21-1的水平也越高，其水平与临床分期呈正相关（r=0.811,p＜0.05）,而与患者预后呈负相关（r=-0.752,p＜0.05）[11]。这些研究向我们说明了说明基线CYFRA21-1水平对头颈部肿瘤患者疗效评价及预后呈负相关，即CYFRA21-1基线水平越高其预后往往越差。

研究发现头颈部肿瘤患者治疗过程中CYFRA21-1的水平变化同样具有疗效监测及预后评估的作用。国外学者KUROPKAT C[12]一项研究提示，对于新诊断为头颈部鳞癌的患者而言，不论患者治疗前CYFRA21-1水平如何，如果患者在治疗后出现水平的持续升高，则意味着患者可能出现了疾病进展。因此对于治疗前后CYFRA21-1水平的监测有助于临床工作对疗效评估及下一步治疗方案制定有一定指导意义。如能在侵袭性治疗前及时判断疾病可能出现进展，在不改变患者生存时间的前提下，尽量提高患者的生存质量。

虽然这些研究提示CYFRA21-1水平及治疗前后变化对于患者的预后和疗效监测有重要的意义，可以为临床工作提供一些依据，但是由于目前大多数研究仅为小样本回顾性研究，可能会因为样本量较少而制约研究结论的全面性，未来我们期待会有更多大样本前瞻性的研究来证实CYFRA21-1是作为对头颈部肿瘤预后评估一个可靠的肿瘤标志物。

2 CyFRA21-1对胸部肿瘤的预后价值研究现状与进展

2.1 非小细胞肺癌研究进展

非小细胞肺癌（None Small-Cell Lung Cancer,NSCLC）约占每年新发肺癌总数的85%，近来抗血管生成药物、靶向药物及免疫抑制剂的蓬勃发展，使得患者预后获得较大的改善[13]。但是晚期NSCLC患者预后仍不理想，中位生存时间为8.1个月[14]。

目前现有的研究表明，CYFRA21-1的基线水平升高可以作为预测晚期非小细胞肺癌患者化疗的疗效指标，往往预示着患者的预后较差[15-16]。ABBAS M等[17]一项研究通过对接受姑息治疗278例晚期NSCLC患者治疗前CYFRA21-1水平进行回顾性分析发现，治疗前CYFRA21-1水平高于正常的患者(HR=1.454，p=0.009)与不良的PFS有关，提示患者的负性预后。

对于治疗前后患者血清CYFRA21-1水平的变化对预后的影响，目前大多数研究都是评估患者2周期化疗后的同步预后评估，对于提早检测CYFRA21-1水平的变化以达到早期评估的效果研究报道较少。Merle P[18]发现1周期化疗后CYFRA21-1水平下降超过80%是总体生存率（overall survival，OS）最重要的预测指标（p=0.025）。另外本团队先前的研究发现，对于进展期的NSCLC患者，其化疗前后1周CYFRA21-1水平变化率可以早期评估患者的疗效，当CYFRA21-1水平变化率大于临界截止值为17.5%时意味着患者的疗效评估可能为PD，而这一类患者的预后往往较差，反之预后较好[19]。

而对于NSCLC患者其CYFRA21-1水平变化对疗效的监测在同步评估疗效方面则有大量的研究来证实。ZHANG Z等[20]一项前瞻性研究表明CYFRA21-1的降低预示着患者的正性预后，水平下降患者的中位无进展生存时间及中位总生存时间远远高于水平未下降患者。德国HOLDENRIEDER S等[21]的一项系统综述及荟萃分析则对14项有关CYFRA21-1评估NSCLC患者预后的研究进行分析发现CYFRA21-1水平的变化比单独检测患者治疗前基线水平具有更高的预测能力。HOLDENRIEDER S等[22]同样发现CYFRA21-1的高水平、较慢及不完全下降提示患者的不良结局，CYFRA21-1预测进展的特异性为100%，比影像技术发现早29%，这也显示出CYFRA21-1水平变化对疾病预后管理可能和影像学评价有相同的效果并可以提早评估患者的预后。

对于上述研究我们可以发现，血清CYFRA21-1基线水平是影响NSCLC患者预后的独立危险因素；1周期治疗前后的变化可以作为提早预测患者疗效评估的重要依据，从而影响患者OS，因此可以认为早期监测CYFRA21-1血清水平可能是NSCLC患者的疗效监测及预后的有效工具；对于2周期前后水平变化同步影像学评估患者的疗效，可以作为影像学疗效评估的辅助评估手段。

2.2 小细胞肺癌研究进展

小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）是目前认为恶性程度最高的肺肿瘤，约占所有肺癌的15%，60%-65%的患者在发现时已经发生转移,SCLC中位生存时间广泛期仅8-13个月，5年生存率不足7%[23]，正是由于SCLC患者短暂的生存期因此如何及早准确的评估患者的预后就显得尤为重要。

目前对于CYFRA21-1基线水平对SCLC预后的预测及疗效评估方面的研究较少。ZHANG L等[24]的一项研究对158例SCLC患者治疗前CYFRA21-1水平进行回顾性分析，结果发现，治疗前水平升高是患者预后的独立危险因素，提示患者的预后较差。

对于SCLC患者治疗期间CYFRA21-1水平的变化与疗效评估关系密切。有学者[25]研究发现2周期化疗后CYFRA21-1水平降低的患者生存期明显高于水平未降低患者生存期，因此认为同步监测小细胞肺癌患者化疗前后CYFRA21-1水平的变化有助于评估患者预后。

根据现有研究我们发现，对于小细胞肺癌患者治疗前CYFRA21-1水平与患者的负性预后有关，而治疗前后的水平变化也是影响患者预后的重要因素，但是也有学者发现[26]在SCLC患者治疗前后CYFRA21-1水平并没有出现明显的下降，不论患者基线水平是否高于正常值，出现这一结果可能是由于CYFRA21-1本身在SCLC患者中出现的敏感度较低有关。

3 CyFRA21-1对泌尿生殖系统及乳腺疾病预后价值的研究现状及进展

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中最常见的是尿路上皮癌约占膀胱癌90%以上，但是目前仍然缺乏一个可靠的预后标志物，国内学者朱晓博[27]等通过对47例浸润性膀胱尿路上皮癌进行分析，结果发现血清 CYFRA21-1高表达的比例与患者分期正相关，并且CYFRA21-1水平在复发性膀胱癌患者中高表达的比例明显高于初发膀胱癌患者，而高表达组膀胱癌患者的平均生存时间、术后3年生存率及术后5年生存率都明显低于低表达组，这也说明CYFRA21-1基线高水平提示膀胱癌患者的负性预后在临床工作中对这类患者的治疗及随访计划做到个体化方案。

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一，随着疾病的发展严重影响女性的生活和工作，因此寻找与宫颈癌发生发展转移相关的因子十分重要[28]。国内有学者发现宫颈癌晚期组织中CYFRA21-1的高表达与临床病理之间存在着密切关系，可促使疾病进展，也为靶向药物治疗宫颈癌提供了新思路[29]。而也有学者对宫颈癌CYFRA21-1基线水平及放疗后预后分析发现CYFRA21-1水平与患者分期及浸润深度呈正相关，并且CYFRA21-1水平也是宫颈癌患者放疗后预后的独立影响因素[30]。这也可能提示CYFRA21-1水平可能预测宫颈癌的预后。

卵巢癌发病高峰年龄为50-60岁，其中上皮性卵巢癌约占90%，70%患者在确诊时已出现疾病进展，而其5年生存率仅为30%-40%，所以加强对卵巢癌临床病理及预后分析极为重要[31]。何旻[32]等通过研究80例上皮性卵巢癌患者CYFRA21-1水平及其与临床病理参数和预后的关系，他们发现血清CYFRA21-1水平≥13.23 ng/mL和＜13.23 ng/mL的上皮性卵巢癌患者3年OS率分别为9.1%和59.6%，这也说明，高水平的CYFRA21-1可以提示肿瘤恶性程度高以及患者的预后较差，与先前的一项研究一致[33]。

临床研究发现，乳腺癌术后仍有部分患者发生复发转移，因此术后患者及时准确的评估患者病情非常重要，一项研究表明[34]乳腺癌患者术后血清CYFRA21-1水平与术后转移密切相关，临床可根据血清CYFRA21-1水平对乳腺癌患者术后转移进行评估。

3.1 小结与展望

根据上述研究资料来看，CYFRA21-1水平作为1项肿瘤标志物对于不同瘤种的作用及预后价值基本是相同的，基线水平CYFRA21-1对患者预后的预测有重要作用，而治疗1周期变化早期评估患者疗效可以做到对疾病预后的提前预测，对患者的后续治疗有重要意义，而2周期同步影像学评估则可以做到对现有评估标准的辅助作用，尤其是一些影像学评估较困难的患者。由于上述研究治疗大多都是小样本的回顾性研究，具有一定局限性，因此有必要在未来进行更多大样本、多中心、前瞻性性随机对照研究来提供更多的理论依据。

对于临床工作者来说应尽可能早期发现患者是否可以从特定的治疗中受益。由于患者对化疗方案耐药或疾病出现进展对患者的影响是巨大的，如疾病本身已经出现进展而患者仍在接受无效治疗，使得这类患者仍需承受化疗带来的不良反应及经济压力，因此预测疗效的评估必须具体和敏感，然而实体肿瘤出现肉眼可见的变化通常在2-3周期的化疗后才能被影像学检测发现，如果我们能在影像学之前通过检测CYFRA21-1水平或变化达到早期预测化疗效果的目的，找到那些对治疗可能无效的患者，而这些患者可以通过改变治疗方案而获益，这也是今后研究者需要研究的方向。

另外目前较多的研究是利用单一的肿瘤标志物来预测预后，但是单一的肿瘤标志物其敏感性和特异性往往都较低，那么我们是否可以通过联合检测来提高肿瘤标志物判断预后能力，研究发现，CYFRA21-1联合其他肿瘤标志物联合检测对患者的预后预测价值更明显[32-35]，以上，我们可以发现，CYFRA21-1水平对预后预测及疗效评估的潜力是巨大的，未来值得我们更多的探讨。