α-醇化酶-1在恶性肿瘤发生发展中的研究进展

陈圆圆，赵调红，章婷婷，路如霞，赵源旭，刘会玲*

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州730000; 2.甘肃省人民医院妇科，甘肃 兰州730000）

0 引言

在全球范围内，新发癌症病例的数量不断上升。作为全球第二大死亡原因，癌症一直是世界生物医学研究和实践的长期和快速发展的焦点。烯醇化酶-1（ENO1），也称为丙酮酸脱氢酶，是一种关键的糖酵解酶，在肿瘤发生、癌症侵袭和转移中发挥重要作用[1]，可作为肿瘤诊断的新型肿瘤标志物。在本综述重点讨论ENO1在肿瘤发生发展中的作用机制进行总结。

1 eNo1概述

烯醇化酶（ENOA）由3个同工酶亚基α，β和γ组成，它们可以形成细胞类型和发育特异性的同源二聚体或异源二聚体[2]。α-烯醇化酶（ENO1）是由不同基因编码的亚型之一，在大多数人体组织中表达并在肿瘤细胞中表达上调;γ-烯醇化酶（ENO2）主要在神经元和神经内分泌肿瘤中表达；β-烯醇化酶（ENO3）主要在肌肉中表达[3-5]。

ENO1 在乳腺癌[6]、宫颈癌[7]、子宫内膜癌[8]、小细胞肺癌[9]、胃癌[10]和结肠癌[11]等多种肿瘤类型中过度表达。一方面，ENO1定位于肿瘤细胞的表面，可增强纤溶酶的形成，促进细胞外基质降解，细胞迁移，侵袭和转移[12]。另一方面，ENO1是糖酵解过程中的限速酶，催化2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇丙酮酸[13-14]，有助于增加糖酵解和肿瘤生长[15-20]。此外，ENO1可表达于细胞核内，与c-Myc启动子结合，调控一些基因的表达，与肿瘤的发生发展关系密切[21]。ENO1可参与生长控制、缺氧耐受性和过敏反应等各种过程[13,22-24]。ENO1还与淋巴结分期有关[10]且ENO1表达较高的患者的总生存期较短[8]。

2 eNo1在癌症发生发展中的机制

2.1 激活细胞表面纤溶酶原

α-烯醇化酶作为细胞表面蛋白存在于各种原核生物和真核生物中。ENO1作为纤溶酶原受体、外泌体囊泡的成分、细胞骨架重组蛋白、线粒体膜的稳定剂和致癌信号通路的调节剂[25-26]，可促进癌细胞增殖、克隆、上皮-间充质转变（EMT）、迁移、侵袭和转移等过程。

ENO1作为纤溶酶原受体，在肿瘤细胞表面促进纤溶酶原转化为纤溶酶[26]。一方面，在炎症条件下，纤溶酶激活导致纤维蛋白溶解并促进细胞外基质降解，该功能与ENO1促进癌细胞迁移，侵袭和转移的能力有关[27-28]。另一方面，ENO1也可与颗粒蛋白A（GRN-A）相互作用，抑制ENO1促进癌细胞增殖，迁移和侵袭的能力[29]。

2.2 eNo1促进糖酵解

细胞代谢的重编程是癌症发展过程中的主要特点之一，与肿瘤的增殖、侵袭及耐药等密切相关[30]。ENO1是糖酵解过程中的限速酶，催化2-磷酸甘油酸向磷酸烯醇丙酮酸转变[13-14]。在肿瘤细胞中，这种反应发生在有氧和厌氧糖酵解下，有助于Warburg效应，增加葡萄糖摄取，促进肿瘤增殖和生长[3,5,31]。

ENO1mRNA翻译产生c-MYC启动子结合蛋白1（MBP1）[32]。MBP1可调节细胞对葡萄糖浓度改变的反应[33]。癌细胞中ENO1/MBP1表达的比例由葡萄糖调节，在高葡萄糖条件下c-MYC驱动的ENO1表达升高，在低葡萄糖条件下MBP1表达升高[34]。肿瘤细胞通过上调ENO1和下调MBP-1刺激糖酵解和细胞增殖过表达c-MYC适应缺氧[35]。另外，ENO1在细胞表面与一种具有癌蛋白功能的免疫共刺激分子相互作用，促进了糖酵解[36]。ENO1在多种肿瘤的mRNA和蛋白质水平上均被上调，且与耐药相关，敲除ENO1可显著降低糖酵解水平并逆转耐药性[37]。

2.3 激活致癌信号通路

1）NF-κB信号通路

癌症相关成纤维细胞（CAF）在肿瘤微环境（TME）中起着关键作用，并促进了许多种肿瘤的转移。成纤维细胞活化蛋白α（FAP）是CAF的标志，FAP在肿瘤细胞中高度表达，在调节肿瘤细胞生物学方面起着重要作用。与分化良好的肿瘤相比，FAP在恶性肿瘤中更丰富[38]。研究发现，FAP在高级别胶质瘤中表达增加，在生存期较差的胶质母细胞瘤间充质亚型中表达最高[39]。

转录因子NF-κB通路的激活在癌症发生和进展中起着至关重要的作用[40]。NF-κB通过控制基质金属蛋白酶（MMP）的上调，使细胞外基质松动，利于癌细胞上皮到间充质的过渡和转移，有助于癌症进展[41]。NF-κB还可以通过上调VEGF（血管内皮生长因子）及其受体来控制肿瘤的血管化，从而促进肿瘤的进展[42-43]。最近研究[44]证实FAP在结肠癌细胞中高度表达，并发现FAP与ENO1通过NF-κB途径相互作用，促进结直肠癌（CRC）迁移和侵袭。

2）激活PI3K/Akt/mTOR和AMPK/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR和AMPK/mTOR信号通路在肿瘤的增殖、侵袭、转移中发挥着重要作用。研究发现PI3K-Akt-mTOR信号通路可促进葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，进而促进肿瘤干细胞的自我更新和干性的维持[45]。ENO1可激活PI3K/AKT途径，促进尿激酶型纤维蛋白酶原活性因子（UPA）分泌和下调E-钙粘蛋白蛋白表达，从而促进肿瘤细胞的侵袭；活化的PI3K/AKT还可通过上调细胞周期因子p-Rb等的表达来增强胃癌干细胞的自我更新。已有报道显示，ENO1蛋白可通过调节PI3K-Akt信号通路促进子宫内膜癌、小细胞肺癌[9]、乳腺癌[46]和胃癌[10]的生长、侵袭和转移。应用PI3K抑制剂Ly294002可阻断胃癌SGC7901细胞因ENO1基因高表达引起的增殖和侵袭[10]。沉默ENO1表达可降低乳腺癌细胞PI3K/Akt信号分子表达，抑制肿瘤细胞生长和侵袭[46]。ENO1下调可显著抑制肺癌干细胞（LCSC）的自我更新、生长和侵袭能力，促进肺癌干细胞的自我更新和恶性表型[47]。ENO1的过表达可增加β-连环蛋白和磷酸化FAK、PI3K和AKT的水平，促进细胞糖酵解、增殖、迁移和侵袭[48]。研究发现ENO1的高表达水平与CRC患者的疾病进展有关。AMPK通路激活或mTOR通路可抑制阻断ENO1诱导的改变[11]。

成纤维细胞生长因子受体样1（FGFRL1）是FGFR家族的成员，研究发现FGFRL1通过调节ENO1-PI3K/Akt途径来调节SCLC的化学耐受性[49]。二甲双胍诱导的肿瘤抑制剂CCDC65通过抑制AKT1信号通路，促进FBXW7诱导的泛素化和ENO1降解[50]抑制胃癌细胞的细胞生长和转移。

3）促进上皮-间充质转化（EMT）

上皮-间充质转化（EMT）改变可增加肿瘤细胞迁移和侵袭的潜能。E-钙粘蛋白的缺失和间充质细胞标志物如N-cadherin、Vimentin的过表达是EMT的标志[51]。转化生长因子-β（TGF-β）诱导实验表明ENO1通过抑制ERK1/2磷酸化促进EMT[52]。在糖酵解相关基因中，ENO1的表达也随着葡萄糖浓度的增加而上调。敲低ENO1可抑制胃癌中转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的激活，部分逆转高葡萄糖对胃癌恶性表型的影响[20]。

ENO1的过表达抑制细胞的迁移及间充质标志物，上调E-钙粘蛋白。在神经胶质瘤组织中ENO1mRNA和蛋白质水平上调。稳定下调ENO1表达抑制细胞增殖、侵袭和体内致瘤性，此外，ENO1还可抑制PI3K/Akt途径调节细胞生长和上皮-间充质转变（EMT）[53]。在糖尿病小鼠肿瘤模型中，糖尿病与Wnt/β-catenin/TCF8信号通路联合，通过纤溶酶和基质金属蛋白酶诱导EMT和ECM重构，并促进糖酵解、GADPH和ENO1的表达，促进乳腺癌的进展[54]。

ENO1与肝细胞生长因子受体（HGFR）相互作用，并通过增加HGFR和Wnt核受体LRP5/6的磷酸化，激活HGFR和Wnt信号传导。HGFR和Wnt信号传导轴的激活降低GSK3β的活性，通过Src-PI3K-AKT信号传导和β-连环蛋白破坏复合物的失活，最终上调SLUG和β-连环蛋白的表达[55]。

ENO1的泛素化受E3泛素连接酶FBXW7的影响[56,57]。研究发现[50]二甲双胍诱导肿瘤抑制剂CCDC65抑制AKT1信号通路，促进FBXW7诱导的泛素化和ENO1降解，抑制肿瘤细胞生长和转移。

4）其他

环状RNA（circRNA）在其宿主基因ENO1上的调节机制及其在糖酵解和肿瘤进展中的有重要作用。Circ-ENO1及其宿主基因ENO1在肺腺癌（LUAD）细胞表达上调。沉默circ-ENO1延缓糖酵解，抑制增殖、迁移和EMT，诱导细胞凋亡。circ-ENO1还可通过miR-22-3p/ENO1轴促进LUAD中的糖酵解和肿瘤进展[58]。

ENO1在幽门螺杆菌细胞毒素（CagA）阳性的胃上皮细胞中过表达。ENO1 mRNA和蛋白过表达水平依赖于CagA基因表达和CagA蛋白磷酸化，通过激活Src和MEK / ERK信号通路上调了ENO1，从而提供了一种潜在的幽门螺杆菌介导胃病的新机制[59]。

ENO1通过与lncRNA相互作用与几种肿瘤类型的分化和进展相关。糖酵解相关的lncRNAAL355338在非小细胞肺癌（（NSCLC））组织中显著增加。AL355338通过介导糖酵解活化并通过选择性靶向ENO1蛋白促进NSCLC进展。AL355338可以直接与ENO1相互作用并稳定蛋白质，防止其泛素化和降解。AL355338还能够调节ENO1和EGFR之间的相互作用，进一步激活EGFR-AKT信号传导[60]。

3 结论与展望

ENO1促进与肿瘤侵袭相关的细胞功能，包括糖酵解增加，致癌信号通路的激活，以及肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移。因此，ENO1可以被认为是一种”癌症标志”至关重要的癌蛋白[61]，特别是持续的增殖信号传导，调节能量代谢以及侵袭和转移的激活。ENO1在癌症中的过表达和可靶向性使其成为一种有潜力的治疗靶点。