从疼痛新定义到针刺干预神经性疼痛机制探讨

娄金鹏,詹逸珺,裴建

（上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032）

疼痛是一种复杂的生理心理活动,是临床上最常见的症状之一。前美国疼痛学会主席James Campbell教授提出将疼痛列为继脉搏、血压、呼吸、体温之后的第五大生命体征[1]。早在1979年,IASP和世界卫生组织就将疼痛定义为“疼痛是指与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉、情感体验或描述”[2],强调组织损伤是疼痛的常见先决条件。有时在无法观测到组织损伤的情况下,疼痛也会出现。为适应这种发展,2020年IASP对疼痛定义进行了修改,将疼痛重新定义为“疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关,或类似的令人不愉快的感觉和情绪情感体验”[3]。新定义最大变化是,增加“与组织损伤类似的情感体验”,强调疼痛除伤害感受即痛感觉外,痛情绪、痛认知和痛社交也是评价疼痛的重要维度。

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛,表现除自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛外[4],常伴随焦虑、抑郁等痛情绪[5]。据统计,NP在全球人口的发生率约为 7%～10%[6]。针刺治疗神经病理性疼痛有很大优势[7],但其作用机制仍存在许多未知。本文从感觉维度、情绪维度、认知维度和社交维度就近年来国内外有关针刺治疗神经病理性疼痛动物实验及临床研究报道进行综述。

1 感觉维度

1.1 促进内源性阿片肽释放

内源性阿片肽是存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质。主要包括脑啡肽（enkephalin, ENK）、内啡肽（endorphin, EP）、强啡肽（dynorphin, DYN）等[8]。早期研究证明,针刺后中枢神经系统内抑制性神经递质尤其是内源性阿片肽的释放、阿片样物质含量明显增加,达到了镇痛效果[9]。在1996年,韩济生[10]就提出了中枢阿片肽和胆囊收缩素功能活动的消长是决定针刺镇痛有效性的重要因素的观点。有研究发现针刺可有效减轻中风后肩痛,提高上肢和肩关节的运动功能,提高中风患者的日常生活质量,其镇痛效果可能与血清β-内啡肽（β-endorphin, β-EP）、ENK 和 DYN 水平的增加有关[11]。研究证实针灸可增加内源性阿片肽的释放,对治疗中风相关头痛有显著疗效[12]。研究发现电针通过增加化疗药物相关神经性疼痛模型中的血浆β-EP,可显著缓解奥沙利铂诱导的冷触痛[13]。

1.2 抑制内源性致痛物质的产生

伤害感受器是一种化学感受器,在外伤、炎症等伤害刺激作用下,损伤组织局部释放或合成一些致痛物质,这些物质分为外源性物质与内源性物质。后者包括神经递质[兴奋性氨基酸、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、组胺]、炎症介质（缓激肽、前列腺素）和神经生长因子等[14]。

外周和中枢 5-HT系统通过其对三叉神经血管伤害性信息传递和中枢敏化的影响在偏头痛病理生理学中发挥重要作用[15]。研究发现在复发性偏头痛大鼠模型中,延髓内侧髓质和三叉神经尾核区域5-HT水平升高,这是降痛调节的重要区域,针刺可使血浆中 5-HT水平降低[16]。另有研究证实电针通过抑制下行通路中5-HT 7受体水平的增加发挥抗偏头痛作用[17]。前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）被认为是诱导脊髓神经元中枢敏化和炎症性疼痛敏化的关键介质[18]。研究发现电针可通过抑制PGE2分泌减轻大鼠疼痛[19]。

1.3 调节离子通道相关痛觉受体的表达

针刺镇痛涉及的痛觉受体主要有瞬时受体电位香草酸 1（transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）、嘌呤能受体 P2X配体门控离子通道 3（purinergic receptor P2X ligand-gated ionchannel 3, P2X3）等,电针对背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）中小直径神经元TRPV1和P2X3均具有调控作用[20]。TRPV1与痛觉传递密切相关,在神经性疼痛的痛觉形成、传递和调节过程中起着重要作用[21]。有研究证实电针可通过抑制TRPV1的上调来缓解紫杉醇诱导的大鼠外周神经痛[22]。P2X3受体同样在神经性疼痛中发挥重要作用[23]。电针可通过抑制 DRG中的P2X3受体表达减轻大鼠糖尿病神经病变疼痛[24]。电针通过选择性降低无损伤L4 DRG神经元中P2X3受体的表达减轻大鼠神经损伤引起的慢性疼痛[25]。

1.4 干预脊髓背角神经元的细胞内信号转导通路

丝裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）是真核生物细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要包括p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun nterminal kinase, JNK）及细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）3 个家族,在将细胞外刺激信号转导至细胞内,并引起细胞生物学反应的过程中具有重要作用[26]。研究发现,MAPK信号通路的激活在神经病理性疼痛的产生和维持过程中发挥关键作用[27]。有研究发现电针能提高神经病理性疼痛大鼠的痛阈,其机制可能与降低脊髓背角中 p-p38MAPK表达有关[28]。JNK信号通路在针刺镇痛中扮演重要角色[29]。有实验证明电针可改善脊髓损伤大鼠的运动功能,这与降低受损伤脊髓中 JNK蛋白的表达有关[30]。ERK是MAPK家族参与针刺镇痛的另一重要通路[31]。强手捻针刺激可减轻脊神经结扎大鼠的神经病理性疼痛,这与降低双侧脊髓背角ERK表达水平有关[32]。

1.5 抑制神经胶质细胞活化

神经胶质细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞等。小胶质细胞是中枢神经系统固有的免疫效应细胞,在神经损伤或炎症等病理状态下,小胶质细胞被激活,分泌IL-1β、TNF-α和PGE2等神经调节因子,导致痛觉过敏[33]。星形胶质细胞有许多重要的功能,如血脑屏障的形成、细胞外离子浓度的调节和突触传递的调节等,神经损伤或炎症可诱导星形胶质细胞上调连接蛋白43、血栓反应蛋白4等,进而维持和促进神经病理性疼痛[34]。研究证实电针通过抑制脊髓神经胶质细胞的激活提高大鼠痛阈[35]。有研究发现电针通过抑制脊髓神经胶质细胞活化减轻紫杉醇引起的大鼠神经病理性疼痛[36]。采用脊神经结扎大鼠模型证明了电针可通过抑制脊髓小胶质细胞活化缓解大鼠神经病理性疼痛[37]。

2 情绪维度

临床上很大一部分神经病理性疼痛患者也患有抑郁症和焦虑症,这种模式在动物模型中也可以看到[38]。针灸可以调节神经病理性疼痛患者的负面情绪[39]。采用坐骨神经慢性缩窄性损伤（chronic constriction injury, CCI）模型诱导大鼠表现出显著的抑郁和焦虑样行为,发现 CCI大鼠海马 NMDA受体 1型（NMDA receptor type 1, NR1）亚基磷酸化水平降低,有趣的是,持续电针治疗后,大鼠行为缺陷改善,pNR1水平的下降受抑制,这些结果表明电针对神经性疼痛大鼠具有抗抑郁和抗焦虑作用,这可能与恢复海马 NR1磷酸化有关[40]。研究证实100 Hz电针对神经病理痛诱发焦虑情绪的改善效果更佳,与其降低大鼠前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）区 p-ERK 水平有关[41]。电针改善CCI诱导的抑郁样行为,显著逆转CCI后ACC和脊髓中脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）和5-HT表达的下调；电针还能调节小鼠ACC和脊髓中环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）的水平,表明其镇痛和抗抑郁作用是通过调节小鼠ACC和脊髓内CREB-5-HT/BDNF信号通路实现的[42]。

3 认知维度

痛认知是疼痛新定义的另一维度。动物研究表明慢性神经病理性疼痛与认知功能之间存在因果关系[43]。针刺可以改善特发性三叉神经痛患者的认知功能和生活质量[44]。电针可以改善由眼镜蛇毒液引起的慢性三叉神经痛所致的认知功能障碍,其机制可能与电针改善大鼠海马神经元突触传递效率和空泡变性有关[45]。动物实验证明针刺环跳穴和阳陵泉穴可以改善部分SNL诱导的神经性疼痛模型相关的伤害性行为和认知障碍,其机制可能与增强海马内NR2B、GluR1的表达水平来增强突触可塑性,增强海马内钙调蛋白激酶pCaMKII和tCaMKII的表达水平有关[46]。

4 社交维度

社交是个体的内在需求,有利于个体成长。长期以来,疼痛和社会因素一直显示出相互影响的关系,人际关系和社会环境的方方面面可以通过改变疼痛感觉、情绪状态等来帮助或损害个体对慢性疼痛的适应[47]。动物实验表明,慢性神经病理性疼痛可能会导致小鼠的社交记忆损伤,并增加社会攻击型行为[48]。在非人类灵长类动物中,杏仁核永久性损伤后,社交互动会消失,这些社会行为缺陷包括社会地位的丧失、亲密互动的减少等[49]。在高社交性小鼠中观察到更高的杏仁核中央核功能,揭示了自发和诱发杏仁核中央核活性与社交行为之间的直接联系[50]。针刺可能通过增强杏仁核中央核活性改善神经病理性疼痛患者社交行为,具体机制有待进一步探讨。

5 总结与展望

神经病理性疼痛的治疗方法有限,且发病机制仍存在许多未知,尚缺乏深入的基础及临床试验研究。近40年的研究已取得令人信服的证据支持针灸可有效治疗神经病理性疼痛。本文从感觉维度、情绪维度、认知维度和社交维度探讨针刺对神经病理性疼痛的干预机制。针刺对痛感觉、痛情绪、痛认知和痛社交的全面调控是其独特的优势。针刺在治神、调控情志、感觉、情绪等方面的论述古已有之,《灵枢·本神》中提及“是故用针者,察观病人之态,以知精神魂魄之存亡得失之意”。《针灸甲乙经》中记载针灸可治疗“心如悬,哀而乱,善恐,嗌内肿,心惕惕恐”以及“惊,善悲不乐”,证明治疗郁证等情志病是针灸临证的重要部分。现代研究表明,针刺可通过恢复海马NR1磷酸化、降低 ACC内 p-ERK水平、调节小鼠 ACC和脊髓内CREB-5-HT/BDNF信号通路等调节痛情绪；针刺可通过增强海马内NR2B、GluR1的表达水平来增强突触可塑性,增强海马内钙调蛋白激酶pCaMKII和tCaMKII的表达水平等调节痛认知；针刺可能通过增强杏仁核中央核活性改善神经病理性疼痛患者社交行为,但其具体机制仍待进一步探讨。

疼痛是一种多维度的复杂的生理心理活动。痛情绪、痛认知、痛社交应在针刺镇痛中给予更多的关注,贯彻新的疼痛理念,有效拓展针刺干预神经病理性疼痛的内涵和外展,必将进一步推动针刺镇痛在临床更科学、更广泛地应用。